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May 27, 2023

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 9741 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Trotz der vielen Vorteile von Meloxicam bringt es viele Nachteile mit sich, wenn die Meloxicam-Freisetzungsrate nicht kontrolliert wird. Dementsprechend haben wir eine auf dem Elektrospinning-Prozess basierende Technik eingeführt, um die Freisetzungsrate zu kontrollieren und auch Nebenwirkungen zu reduzieren. Zu diesem Zweck wurden unterschiedliche Nanofasern als Arzneimittelkuriere eingesetzt. Nanofasern wurden unter Verwendung von Polyurethan, Polyethylenglykol und lichthärtbarem Poly(ethylenglykol)diacrylat (PEGDA) durch Elektrospinnen hergestellt. Tatsächlich wurde lichthärtbares Poly(ethylenglykol)diacrylat (PEGDA) als hydrophile funktionelle Gruppe synthetisiert. Als nächstes wurden PEGDA und Polyurethan gleichzeitig verwendet, um die Wirkstoffträger-Nanofaser in einem einzigen Verarbeitungsschritt herzustellen, und die Elektrospinnvorrichtung wurde mit einer blauen Lichtquelle für die In-situ-Photopolymerisation während des Elektrospinnprozesses ausgestattet. Die molekularen Strukturen von Nanofasern und PEGDA wurden durch FT-IR-, 1H-NMR-, 13C-NMR-, SEM-, TEM-, XRD- und DSC-Analysen untersucht. Schließlich reduzierten wir die In-vitro-Wirkstofffreisetzung innerhalb von zehn Stunden auf 44 %, während die Mindestfreisetzung von Meloxicam aus der Tablette 98 % betrug.

Meloxicam ist ein nicht selektives, nichtsteroidales und entzündungshemmendes Medikament (NSAID). Tatsächlich wird es zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Morbus Bechterew eingesetzt1,2. Studien zufolge hat die orale Verabreichung von Meloxicam in vielen wissenschaftlichen Quellen schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkungen gezeigt. Allerdings wurden für diese Medikamentenklasse viele unerwünschte Nebenwirkungen berichtet2,3. Tatsächlich sind Hypophysen- und Hypothalamus-Unterdrückung, Herz-Kreislauf- und Nierenversagen, Magen-Darm-Blutungen, Wasser- und Salzeinlagerungen, Hypophysen- und Hypothalamus-Unterdrückung sowie Osteoporose einige Nebenwirkungen von Meloxicam. Daher benötigen wir ein leistungsstarkes Medikamentenverabreichungssystem, um die verabreichte Dosis und ihre Nebenwirkungen zu kontrollieren2,3.

Wie Studien gezeigt haben, ist Elektrospinnen eine vielseitige und einfache Methode zur Herstellung von Mikro- und Nanofasern in unterschiedlichen Formen. Darüber hinaus können synthetische und natürliche Polymere und Hybridmaterialien elektrogesponnen zu Mikro- und Nanofasern4,5 werden. Elektrospinning-Techniken finden zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten bei der Herstellung von Filtern, Weichgewebeprothesen, Gewebekonstruktionsgerüsten, verstärkten Verbundwerkstoffen, porösen Elektroden für Batterieseparatoren, Schutzkleidung und der kontrollierten Arzneimittelabgabe6. Tatsächlich hat sich die Wissenschaft der Arzneimittelabgabesysteme (DDS) in den letzten Jahren dramatisch weiterentwickelt, insbesondere durch den Einsatz von Elektrospinning-Techniken7,8. Es ist erwähnenswert, dass einer der Vorteile dieser Techniken die Herstellung hochporöser Fasern ist, die ihr Oberfläche-Volumen-Verhältnis erhöhen und die Wirkstoffbeladung verbessern können7,8. Zusätzlich zum hohen Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis der Fasern können therapeutische Verbindungen im Gegensatz zu anderen Techniken, wie z. B. der Einkapselung mithilfe der Elektrospinning-Technik beim DDS-Design, bequem in Polymerträger eingebettet werden9. Außerdem könnte die Elektrospinning-Technik für die Herstellung von Nanofasern auf umweltfreundliche oder umweltfreundliche Weise sowie auf biokompatible Weise unter Verwendung natürlicher Lösungsmittel verwendet werden, was eine potenziell nützliche Technik für die Entwicklung neuartiger und biofreundlicher Arzneimittelverabreichungssysteme auf Basis von Nanofasern sein könnte10 .

Es gibt drei Elektrospinnverfahren zur Herstellung elektrogesponnener Fasern, darunter Misch-, Emulsions- und Koaxialverfahren, die auch für das DDS-Design verwendet werden können. Aufgrund der Tatsache, dass sich die meisten Arzneimittel bevorzugt in der Nähe der Faseroberfläche oder auf der Oberfläche verteilen, kommt es in der Anfangsphase des Blend-Elektrospinnprozesses zu einer intensiven Explosionsfreisetzung der Fasern. Um dieses Problem zu überwinden, wird daher eine Kern/Hülle-Struktur für Fasern empfohlen. Daher werden diese Fasern mithilfe von Emulsions- und koaxialen Elektrospinnverfahren hergestellt. Tatsächlich werden in Kern/Schale-Systemen Medikamente in die Kernstruktur geladen und das äußere Polymer (Schale) fungiert als Barriere11,12.

Polymere, in denen Moleküle physikalisch oder chemisch eingeschlossen sind, spielen in der modernen Pharmatechnologie eine wesentliche Rolle13,14. Unter den verschiedenen Polymeren sind Polyurethane (PUs) vielseitige Polymere; Sie haben häufig biomedizinische Anwendungen, insbesondere im DDS15,16. PUS besitzen eine gute Elastizität und einzigartige mechanische Eigenschaften und sind im Vergleich zu anderen synthetischen Polymeren außerdem biokompatibel. Aufgrund der geringen Hydrophilie und Hämokompatibilität ist der Einsatz von PUS im Tissue Engineering jedoch eingeschränkt. Wie Studien zeigen, sollten die Gerüste eine ausgezeichnete Hydrophilie aufweisen, um eine gute Leistung zu zeigen, und daher sollten PUs Oberflächenmodifikationen unterzogen werden, um die gewünschten Anforderungen zu erfüllen17,18. Polyethylenglykole (PEGs) besitzen einzigartige Eigenschaften wie hohe Hydrophilie, geringe Toxizität und gute Biokompatibilität, was sie zu geeigneten Kandidaten für biomedizinische Anwendungen macht, und sie werden hauptsächlich zur Modifikation von Biomaterialien verwendet19,20.

Andererseits führt eine hohe Hydrophilie dazu, dass sich das PEG-Gerüst auflöst und der Wirkstoff in der Pufferlösung explosionsartig freigesetzt wird. Um das Problem zu lösen, sollte die PEG-Trägerstruktur vernetzt und in eine Netzwerkstruktur umgewandelt werden21. Die Dehydratisierung ist eine der kritischsten Methoden zur Vernetzung dieser Polymere22. Diese Methode ist jedoch zeitaufwändig und während des Prozesses kommt es nicht nur zur Auflösung und Zerstörung von PEG, sondern es kann auch zu einer Vernetzungsreaktion des Arzneimittels kommen. Eine weitere Methode zur Vernetzung ist die lichtinduzierte Polymerisation. Die lichtinduzierte Polymerisation ist aufgrund ihrer geringen Kosten, schnellen Reaktionsgeschwindigkeit, einfachen Ausrüstung und Nachhaltigkeit eine vielversprechende Technik23.

In der aktuellen Studie wurde versucht, Wirkstoffträger so vorzubereiten, dass sie die Freisetzungsrate von Meloxicam kontrollieren und eine explosionsartige Freisetzung verhindern. Dementsprechend wurden verschiedene Nanofasern, wie monolithische, gemischte und Kern/Schale-Nanofasern, durch die Elektrospinntechnik unter Verwendung von PU- und PEG-Polymeren synthetisiert. Andererseits wurde lichthärtbares Poly(ethylenglykol)diacrylat (PEGDA) verwendet, um den Abbau des PEG-Gerüsts zu verhindern, und für die Herstellung wurde während des Elektrospinnprozesses eine In-situ-Photovernetzung eingesetzt. Darüber hinaus wurden die chemische Struktur, Morphologie und Eigenschaften von Nanofasern und PEGDA mithilfe von 1H-NMR-, 13C-NMR-, FT-IR-, SEM-, TEM-, XRD- und DSC-Analysemethoden charakterisiert. Schließlich wurde die Leistung von Nanofaser-Wirkstoffträgern in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) untersucht.

Polyurethan (PU, Mw = 110.000), Polyethylenglykol (PEG, Mw = 10.000), Magnesiumsulfat (MgSO4), Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Chloroform, Dichlormethan, Triethylamin, Natriumchlorid und Natriumhydroxid wurden von Merck bezogen Co. Kampferchinon, Acryloylchlorid (97,0 % Reinheit), N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat, Dinatriummonohydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Ammoniumchlorid, Meloxicam, Tween 80 und Kaliumchlorid wurden von Sigma Aldrich Co. erhalten. Phosphatgepufferte Kochsalzlösung ( PBS-Tabletten wurden von Zist Mavad Pharmed gekauft.

Um PU-Fasern herzustellen, wurde eine PU-Lösung (8 % w/v) in THF/DMF (1:1, v/v) hergestellt und 0,1 Prozent des Arzneimittels hinzugefügt. Anschließend wurden PU-Fasern durch Elektrospinnen mit den in Tabelle 1 aufgeführten Elektrospinnparametern hergestellt.

Die Herstellung von Kern/Hülle-PU/PU-Nanofasern umfasste die folgenden Schritte: Zunächst wurden zwei identische Lösungen von PU (8 % w/v) in THF/DMF (1/1, v/v) hergestellt. Eine dieser Lösungen wurde als Kernlösung ausgewählt und mit 0,1 % des Arzneimittels versetzt, während die Hülllösung das Arzneimittel nicht enthielt. Anschließend wurden die Nanofasern mittels koaxialem Elektrospinnen mit den in Tabelle 1 aufgeführten Faktoren elektrogesponnen. Zum Sammeln der Fasern wurde eine rechteckige Aluminiumfolie (20 * 20 cm) verwendet.

PEG/PU-Nanofasern wurden durch die folgenden Schritte hergestellt. Zunächst wurde die Kernlösung von PEG (15 % w/v) in Chloroform/DMF (7:3, v/v) hergestellt und 0,1 % des Arzneimittels hinzugefügt. Als nächstes wurde zur Herstellung der Schalenlösung PU-Pulver in THF/DMF (1:1, Vol./Vol.) gelöst und PU (8 % Gew./Vol.) gewonnen. Anschließend wurde die endgültige Lösung unter Verwendung der in Tabelle 1 genannten Methode elektrogesponnen.

Für diesen Schritt wurde eine Lösung mit PU (8 % w/v) und PEGDA (15 % w/v) in THF/DMF (1/1, v/v) hergestellt und 0,1 % des Arzneimittels hinzugefügt. Anschließend wurde die Faser mit den in Tabelle 1 angegebenen Faktoren bei einer Temperatur von 30 °C elektrogesponnen.

PEG (5,00 g, 0,5 mmol) wurde in 60 ml destilliertem Dichlormethan gelöst. Der Reaktionsmischung wurde Triethylamin (2,1 ml, 5 mmol) zugesetzt und anschließend 30 Minuten lang unter Stickstoffspülung gerührt. Acryloylchlorid (0,11 g, 1,2 mmol) wurde in 5 ml destilliertem Dichlormethan gelöst und langsam über einen Tropftrichter zur Reaktionsmischung gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang bei 5 °C gerührt und unter einer Stickstoffdecke im Dunkeln gelagert, um jegliche Hydrolyse und Photoreaktionen in der Umgebung zu vermeiden. Anschließend wurde die resultierende Lösung zur weiteren Reinigung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gewaschen und durch Trocknen mit MgSO4 wurde eine farblose viskose Flüssigkeit (95 %) erhalten. Die Reaktion ist in Abb. 1 dargestellt.

Synthese von PEGDA.

Für die PEGDA-Analyse wurden 1H-NMR-, 13C-NMR- und FT-IR-Spektroskopiemessungen verwendet. 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektren wurden mit einem Varian Unity 250 MHz-Spektrometer in D2O aufgezeichnet. Außerdem wurde die chemische Struktur von PEGDA mit einem Fourier-Transformations-Infrarotspektrophotometer (FTIR, Perkin-Elmer) in einem Bereich von 400–4000 cm−1 und mit einer Auflösung von 4 cm−1 untersucht.

Zu diesem Zweck wurden dem erhaltenen PEGDA (Mischung A) zunächst Kampferchinon als Photoinitiator für sichtbares Licht (3 % w/w) und N,N-Dimethylaminoethylmethacrylat als Co-Initiator (0,5 % w/w) zugesetzt. Dann wurde die Lösung von Mischung A (0,2 % w/v) in Chloroform/DMF (7:3, v/v) als Hülllösung hergestellt. Alle oben genannten Schritte wurden im Dunkeln durchgeführt, um jegliche Photoreaktionen in der Umgebung zu vermeiden.

Für die Kernlösung wurde eine Lösung von PU (8 % w/v) in THF/DMF (1:1, v/v) hergestellt und 0,1 % des Arzneimittels hinzugefügt.

Um eine homogene Lösung herzustellen, wurden alle oben genannten Lösungen über 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Schließlich wurden die Fasern durch die in Tabelle 1 angegebenen Faktoren bei einer Temperatur von 30 °C und unter sichtbarem Licht elektrogesponnen.

Jede in den vorherigen Schritten hergestellte Lösung wurde für das Elektrospinnen in eine Kunststoffspritze mit einer Stahlkapillare von 0,69 mm Durchmesser gegossen. Die Lösungen wurden mit einer Spritzenpumpe zugeführt und die Flussrate wurde mit einer Spritzenpumpe aufrechterhalten. Der Abstand der Düse zum Kollektor wurde auf 20 cm eingestellt und als Kollektor wurde eine Aluminiumfolie mit den Maßen 20 * 20 cm2 verwendet. Das Elektrospinnen wurde durchgeführt, um monolithische Polymerfasern, Mischfasern und Kern/Hülle-Fasern herzustellen. Monolithische (reine PU) und gemischte PU/PEGDA-Lösungen wurden mit einer Nadel elektrogesponnen, die nur eine Lösung lieferte, aber die Kern/Schale-Lösungen wurden mit zwei Spritzenpumpen den Spinndüsen zugeführt. Über ein Hochspannungsnetzteil (BGG4-21, BMEI Co., Ltd) wird eine definierte Spannung zwischen der elektrogesponnenen Düse und dem Kollektor angelegt. Das sichtbare Licht wurde direkt auf die Lösung gestrahlt, während diese aus einer Spritze austrat, und auf der Folie gesammelt. Die Spritze wurde abgedeckt, um eine Polymerisation der inneren Lösung zu verhindern. Weitere Bedingungen des Elektrospinnens sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Der Quellungsgrad (SD) der Nanofasern wurde durch Eintauchen der Proben (0,05 g) in PBS (pH: 7,4) bei 37 °C für verschiedene Zeitintervalle (4, 12 und 24 Stunden) und anschließendes Herausziehen bestimmt der Nanofasern und deren Gewichtung. Als nächstes wurde der Schwellungsgrad gemäß Gleichung (Gleichung 1) berechnet:

Dabei ist Ws das Gewicht der gequollenen Nanofaser und Wd das Gewicht der trockenen Nanofaser. Die Experimente wurden dreifach durchgeführt.

Die Oberflächenmorphologien der Nanofasern wurden mit einem Rasterelektronenmikroskop (REM, NoVaTM Nano SEM 430, FEI Co.) unter Verwendung einer Beschleunigungsspannung von 1 kV und eines Sekundärelektronendetektors untersucht. Vor der Beobachtung wurden alle Nanofasern im Vakuum mit einer dünnen Goldschicht bedeckt. Der durchschnittliche Faserdurchmesser wurde mit der Bild-J-Analysesoftware (Image-Pro Plus 6.0, USA) in den REM-Fotos untersucht. Zu diesem Zweck wurden 100 Fasern zufällig ausgewählt, um den durchschnittlichen Durchmesser mithilfe der Bild-J-Software zu messen. Die chemischen Strukturen und Wechselwirkungen der erhaltenen Polymere und Nanofasern wurden mit einem Fourier-Transformations-Infrarotspektrophotometer (FTIR, Perkin-Elmer) im Bereich von 400–4000 cm−1 mit einer Auflösung von 4 cm−1 untersucht. Zur Bestätigung der Kern/Schale-Struktur der PU/PEGDA-Faser wurde die Technik der Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) eingesetzt. Um den physikalischen Zustand von reinem Meloxicam und Nanofasern zu untersuchen, wurden die DSC-Analysen mit einem Differenzkalorimeter vom Typ Mettler-Ms603s durchgeführt. Tatsächlich wurde eine etwa 5 mg schwere Probe in eine Aluminiumschale eingewogen und mit einem Deckel mit einem 50 mm großen Loch abgedeckt, und alle Proben wurden bei 10 bis 310 °C mit einer Heizrate von 10 °C/min analysiert. Zusätzlich wurden Messungen in einem inerten Stickstoffstrom (50 ml/min) durchgeführt.

Die Kristallstruktur der Proben wurde mithilfe eines Röntgenbeugungsmusters charakterisiert. Das Röntgenbeugungsmuster der Proben wurde mit einem Diffraktometer (XRD-7000, Shimadzu) erhalten. Für die PEGDA-Analyse wurden 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektroskopiestudien verwendet. 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektren wurden mit einem Varian Unity 250 MHz-Spektrometer in D2O aufgezeichnet.

Um die Wirkstofffreisetzung in Nanofasern zu untersuchen, wurden die folgenden Schritte unternommen. Zunächst wurden die Fasern vorsichtig von der Aluminiumfolie getrennt. Anschließend wurden sie 12 Stunden lang im Vakuum aufbewahrt. Als nächstes wurden die Proben mit 0,005 g Arzneimittel in 200 ml PBS (pH 7,4) bei einer Temperatur von 37 °C und einer Rührgeschwindigkeit von 100 U/min gegeben. Anschließend wurden in bestimmten Zeitabständen 4 ml Probenlösung entnommen und durch 4 ml frische BPS-Lösung ersetzt. Nach diesem Schritt wurde die Entnahmelösung durch UV-Vis-Spektrometrie bei λ = 361 nm nachgewiesen [pardini2015 35]. Jedes Experiment wurde dreimal wiederholt und die Menge des an die PBS-Lösung abgegebenen Arzneimittels wurde unter Verwendung von (Gleichung 2) berechnet:

In der oben genannten Gleichung sind Pt und Pt–1 der Freisetzungsprozentsatz zum Zeitpunkt t bzw. der Freisetzungsprozentsatz vor „t“. Darüber hinaus sind Vt und V1 das Gesamtvolumen des Systems bzw. das entnommene Volumen.

Im Hinblick auf optimale Bedingungen für ein Arzneimittelabgabesystem ist es notwendig, den Mechanismus zu bestimmen, der die Arzneimittelfreisetzung steuert. Es gibt vier Modelle zur Identifizierung des Kontrollmechanismus, darunter nullte Ordnung, erste Ordnung, Higuchi und Korsmeyer-Peppas, die in dieser Studie verwendet werden. Sie könnten wie folgt dargestellt werden:

Null oder Modell:

Modell erster Ordnung:

Higuchi-Modell:

In diesen Gleichungen werden k0, k1 und kH als die Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeitskonstanten des Modells nullter Ordnung, erster Ordnung bzw. des Higuchi-Modells betrachtet; Q ist die Arzneimittelmenge, die über eine bestimmte Zeit (t) freigesetzt wird.

Korsmeyer-Peppas-Modell:

In der oben genannten Gleichung ist k die Freisetzungsgeschwindigkeitskonstante, Mt/M∞ ist definiert als der Anteil des Arzneimittels, der in einer bestimmten Zeit (t) aus dem Hydrogel freigesetzt wird, und schließlich ist „n“ der Diffusionsexponent, basierend auf „n“. ”-Wert wird der Kontrollmechanismus bestimmt (siehe Tabelle 2). Tatsächlich wird Korsmeyer-Peppas hauptsächlich für Polymersysteme verwendet.

Die Morphologien der vorbereiteten monolithischen PU-Fasern und Kern/Hülle-PU/PU wurden mittels REM-Analyse spezifiziert (siehe Abb. 2a,b). Wie axiomatisch beobachtet werden konnte, haben die erhaltenen Fasern eine glatte Oberfläche ohne erkennbare Perlen.

REM-Bilder von (a) monolithischer PU-Faser und (b) Kern/Hülle-PU/PU-Faser.

Um die Wirkstoffbeladung in der PU-Faserstruktur und deren Wechselwirkung zu bestätigen, wurden FTIR-Spektren für Meloxicam, reine monolithische PU-Fasern, monolithische PU-Fasern mit dem Wirkstoff und Kern/Hülle-PU/PU-Nanofasern mit Wirkstoff verglichen. Das FTIR-Spektrum von Meloxicam (Abb. 3a) zeigt zwei Peaks bei 3290 cm−1 und 1153 cm−1 aufgrund der Streckschwingungen von N-H bzw. S=O von Meloxicam. Außerdem zeigt (Abb. 3b) das FTIR-Spektrum einer reinen monolithischen PU-Faser, in dem Peaks bei 3321 cm–1, 2954 cm–1, 1222 cm–1 und 1732 cm–1 mit Streckschwingungen von N–H verbunden sind , C–H, C–C bzw. C=O. Darüber hinaus zeigt die Betrachtung des FTIR-Spektrums monolithischer PU-Fasern mit Wirkstoff (Abb. 3c) eine Ähnlichkeit mit dem Spektrum wirkstofffreier Nanofasern, was bedeutet, dass sich die Peaks von Nanofasern und dem Wirkstoff überlappen. Daher deutet dies auf das Fehlen einer chemischen Reaktion zwischen Polymer und Arzneimittel hin. Es ist jedoch erwähnenswert, dass der Wirkstoff aufgrund der geringen Menge des Arzneimittels (0,1 %) in den Fasern möglicherweise nicht durch FT-IR-Analyse nachgewiesen werden kann. Darüber hinaus ist das FTIR-Spektrum von Kern/Schale-PU/PU-Nanofasern (siehe Abb. 3d) und monolithischen PU-Fasern ähnlich.

Analyse der chemischen Struktur von (a) Meloxicam, (b) reiner PU-Nanofaser, (c) PU-Nanofaser mit Wirkstoff, (d) Kern/Schale-PU/PU-Nanofaser mit Wirkstoff.

Die Geschwindigkeit und Menge der Wirkstofffreisetzung aus der Nanofaserstruktur wurden mit PBS-Puffer (pH 7,4) bewertet. Zu diesem Zweck wurden die wirkstoffhaltigen PU-Nanofasern in einen Teebeutel gegeben und in 200 ml PBS-Puffer bei einer Temperatur von 37 °C überführt und mit einer Geschwindigkeit von 100 U/min gerührt. Wie in (Abb. 4) axiomatisch beobachtet werden konnte, zeigen die Kern/Hülle-PU/PU-Nanofasern im Vergleich zu monolithischen PU-Nanofasern eine kontrollierte Freisetzung. Was die Kern/Schale-Struktur von PU/PU-Nanofasern betrifft, kann sie sich positiv auf die Freisetzung von Meloxicam auswirken, indem sie die Geschwindigkeit der Pufferdiffusion zur Nanofaser und die Arzneimittelfreisetzung aus der Nanofaserstruktur verringert, während monolithische PU-Nanofasern eine schnellere Freisetzung erfahren.

In-vitro-Arzneimittelfreisetzungsprofil von (a) Meloxicam, (b) Meloxicam aus monolithischem PU und (c) Meloxicam aus Kern/Hülle-PU/PU-Nanofasern.

Um den Mechanismus der Meloxicam-Freisetzung und die Kinetik des Kontrollmechanismus zu untersuchen und zu identifizieren, wurden verschiedene Modelle wie das Modell nullter Ordnung, erster Ordnung, Higuchi und Korsmeyer-Peppas verwendet. Zu diesem Zweck wurde die Wirkstofffreisetzung für monolithische PU- und Kern/Schale-PU/PU-Nanofasern über 45 Minuten und von 45 Minuten bis 6 Stunden untersucht. Tatsächlich wurden die Daten der Studie anhand des Korrelationskoeffizienten R2 angepasst und ausgewertet. Tabelle S1, Abb. S1 und S2 zeigen die erhaltenen kinetischen Parameter und Modelle für monolithisches PU bzw. Kern/Schale-PU (siehe Tabelle S1, Abbildungen S1 und S2 in den ergänzenden Daten).

Wie die Ergebnisse für monolithisches PU zeigen, besteht eine gute Übereinstimmung mit dem Korsmeyer-Peppas-Modell mit einem Korrelationskoeffizienten (R2) von 0,9976 und 0,9986 für die ersten 45 Minuten bzw. die Zeit von 45 Minuten bis 6 Stunden, während andere Modelle eine schlechte Übereinstimmung anzeigen aufgrund des niedrigeren R2. Darüber hinaus kann anhand des Werts von „n“ gefolgert werden, dass die Freisetzung von Meloxicam zunächst in den 45 Minuten den nicht-Fickschen Mechanismus und nach 45 Minuten den Fickschen Mechanismus durchlief. Bezüglich Kern/Schale-PU zeigt es eine enge Anpassung an das Modell erster Ordnung mit einem Korrelationskoeffizienten (R2) von 0,9956 für die ersten 45 Minuten, während es nach 45 Minuten bis 6 Stunden eine enge Anpassung an das Korsmeyer-Peppas-Modell zeigte mit einem Korrelationskoeffizienten (R2) von 0,9823. Darüber hinaus erfuhr Meloxicam in Bezug auf den Mechanismus, der die Arzneimittelfreisetzung steuert, in den ersten 45 Minuten einen Nicht-Fickschen Mechanismus und nach 45 Minuten bis 6 Stunden einen Fickschen Mechanismus mit dem „n“-Wert von 0,5772 bzw. 0,382 (siehe Tabelle S1, Abb. S3 und S4 in ergänzenden Daten).

Um die Morphologie von PEG/PU-Nanofasern zu untersuchen, wurden REM-Bilder verwendet. Wie Abb. 5a–c zeigt, hatten alle Fasern, einschließlich vernetzter PEGDA/PU-Mischungen, Kern/Hülle-PEG/PU-Nanofasern und vernetzter Kern/Hülle-PU/PEGDA-Nanofasern, eine glatte Oberfläche. Um die Kern/Schale-Struktur der Fasern zu bestätigen, wurde ein TEM-Bild verwendet. Wie in Abb. 5d dargestellt, ist die Struktur der PU/PEGDA-Nanofaser Kern/Schale.

REM-Bild von (a) PEGDA/PU-Mischung, (b) Kern/Schale-PEG/PU, (c) Kern/Schale PU/PEGDA und (d) TEM-Bild von Kern/Schale PU/PEGDA.

Um die Wechselwirkung zwischen Meloxicam und PEG/PU-Nanofasern zu untersuchen, wurden FTIR-Analysen eingesetzt. Im FTIR-Spektrum von Meloxicam (Abb. S5a) entsprechen die Peaks, die bei 1153 cm−1 und 3290 cm−1 auftraten, N-H- bzw. S=O-Streckschwingungen. Darüber hinaus könnten im FTIR-Spektrum von reinem Kern/Schale-PEG/PU (siehe Abb. S5b) Peaks bei 963, 1105, 1342, 2881 und 3357 cm−1 mit Biegeschwingungen von CH2OH und Streckschwingungen von C– in Zusammenhang stehen. O, C–H bzw. O–H. Wie das FTIR-Spektrum von Kern/Schale-PEG/PU mit Wirkstoff (Abb. S5c) zeigt, gibt es eine Überlappung zwischen den Peaks von Wirkstoff und Kern/Schale-PEG/PU, was bedeutet, dass es keine Wechselwirkung zwischen ihnen gibt und Meloxicam darin eingeschlossen wurde Struktur der Nanofaser. Es sollte jedoch erwähnt werden, dass der Wirkstoff aufgrund der geringen Menge des Arzneimittels (0,1 %) in den Fasern möglicherweise nicht mithilfe der FT-IR-Analyse nachgewiesen werden kann.

Das C13-NMR-Spektrum wurde zur Untersuchung der Polyethylenglykoldiacrylat-Synthese eingesetzt. Ein Blick auf das C13-NMR-Spektrum (siehe Abb. S6 in den ergänzenden Daten) zeigt, dass die Peaks bei 127,6 ppm, 132,6 ppm und 169 ppm terminalen Acrylatgruppen zugeordnet werden konnten, was bestätigt, dass die Synthese erfolgreich durchgeführt wurde.

Zusätzlich wurden FTIR-Spektren von PEGDA und vernetztem PU/PEGDA verglichen, um die vernetzte Struktur von Kern/Schale-PU/PEGDA zu bestätigen. Bei nicht vernetztem PEGDA (siehe Abb. S6 in den ergänzenden Daten) hängt der Peak bei 1650 cm−1 mit der Doppelbindung in der PEGDA-Struktur zusammen, während dieser Peak im Spektrum von vernetztem PU/PEGDA eine Abnahme aufwies, was eine Vernetzung beweist die PU/PEGDA-Struktur.

Die Menge und Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung aus der Nanofaserstruktur wurden untersucht (siehe Abb. 6). Bei Kern/Hülle-PEG/PU (Abb. 6b) zeigte sich eine kontrolliertere Freisetzung im Vergleich zur PEGDA/PU-Mischung (Abb. 6a) und der vernetzten Kern/Hülle-PEG/PU-PGDA (Abb. 6c). Um es konkreter auszudrücken: Die Kern/Schale-Struktur mildert die Pufferdiffusion und den Wirkstofftransport, während bei der PEGDA/PU-Mischung die Freisetzung schneller erfolgt. Bei vernetztem Kern/Schale-PEG/PU-PGDA hingegen erhöhte die Vernetzung mit Acrylatgruppen die Hydrophilie, was zu einem Anstieg der Freisetzungsrate führte.

In-vitro-Arzneimittelfreisetzungsprofil von (a) PEGDA/PU-Mischung, (b) Kern/Schale-PEG/PU-Nanofasern und (c) Kern/Schale-PU/PEGDA-Nanofasern.

Kinetikstudien wurden für verschiedene PEG/PU-Nanofasern unter Verwendung der Modelle nullter Ordnung, erster Ordnung, Higuchi und Korsmeyer-Peppas durchgeführt. Zu diesem Zweck wurden die erhaltenen Daten mithilfe des Korrelationskoeffizienten R2 angepasst und untersucht. Es wurden Studien für Mischungen aus PEGDA/PU, Kern/Hülle PEG/PU und vernetztes Kern/Hülle PU/PGDA durchgeführt.

Die Abbildungen S7, S8 und Tabelle S2 zeigen Daten für Mischungen aus PEGDA/PU-Nanofasern und zeigen, dass eine Übereinstimmung mit Higuchi mit einem Korrelationskoeffizienten (R2) von 0,9312 für die ersten 45 Minuten besteht, während nach 45 Minuten bis 6 Stunden eine Übereinstimmung auftritt eine gute Anpassung an das Korsmeyer-Peppas-Modell mit einem Korrelationskoeffizienten (R2) von 0,9780. Darüber hinaus wurden die Kontrollmechanismen, basierend auf „n“-Werten von 0,9084 und 0,234, ein Nicht-Fickian-Mechanismus für die ersten 45 Minuten und ein Fickian-Mechanismus von 45 Minuten bis 6 Stunden erlebt. Darüber hinaus ergab das Korsmeyer-Peppas-Modell in Bezug auf Kern/Schale-PEG/PU (siehe Abb. S9, S10 und Tabelle S2) die beste Übereinstimmung mit den R2-Werten von 0,9983 und 0,9898 sowohl für die ersten 45 Minuten als auch nach 45 Minuten. jeweils. Was außerdem den Mechanismus betrifft, der die Arzneimittelfreisetzung steuert, erfuhr Meloxicam in den ersten 45 Minuten einen Nicht-Fickschen Mechanismus und nach 45 Minuten bis 6 Stunden einen Fickschen Mechanismus mit einem „n“-Wert von 0,6157 bzw. 0,3801.

Andererseits weist vernetztes Kern/Schale-PEG/PU-PGDA in den ersten 45 Minuten mit dem R2-Wert von 0,9704 die engsten Übereinstimmungen mit dem Higuchi-Modell auf und Korsmeyer-Peppas nach 45 Minuten bis 6 Stunden mit dem R2-Wert von 0,9630. Darüber hinaus erwies sich der Kontrollmechanismus entsprechend dem Wert „n“ mit den Beträgen 0,1231 und 0,2733 für die ersten 45 Minuten bzw. nach 45 Minuten bis 6 Stunden als Fickian-Mechanismus (siehe Abb. 7, S11). und Tabelle S3).

Bewertete kinetische Modelle für die Meloxicam-Freisetzung über die ersten 45 Minuten aus Kern/Schale-PU/PEGDA (a) nullter Ordnung, (b) erster Ordnung, (c) Higuchi und (d) Korsmeyer-Peppas.

XRD-Muster für Kern/Schale-PEG/PU und Meloxicam sind in Abb. S12 dargestellt. Wie deutlich zu erkennen war, zeigen die Beugungspeaks bei 2θ von 26,0552°, 22,1595°, 19,43°, 18,78°, 15,12°, 13,24° und 6,689°, dass Meloxicam eine Kristallstruktur aufweist. Darüber hinaus traten bei Kern/Schale-PEG/PU Peaks bei 19°, 21° und 23° auf, die auf PEG zurückzuführen sind und zeigen, dass PU in der Nanofaser eine amorphe Struktur aufweist.

DSC-Analysen wurden verwendet, um die Morphologie von Meloxicam in der Struktur der Nanofasern zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden DSC-Analysen für Meloxicam, reines Core/Shell-PEG/PU und Core/Shell-PEG/PU mit dem Arzneimittel durchgeführt. Wie die Ergebnisse zeigen (siehe Abb. S13 in den ergänzenden Daten), hat Meloxicam eine Kristallstruktur und beginnt bei einer Temperatur von 267 °C zu schmelzen. An diesem Punkt ist ein scharfer Peak zu beobachten. Darüber hinaus entspricht der Peak, der bei 64 °C erschien, dem PEG-Schmelzpunkt. Der Vergleich der Diagramme von Kern/Schale-PEG/PU mit Medikamenten, Meloxicam und reinem Kern/Schale-PEG/PU zeigt, dass es eine Verschiebung der Spitzenpositionen gibt, was bedeutet, dass es eine Wechselwirkung zwischen dem Medikament und der Nanofaser gibt. Tatsächlich traten die Peaks bei 285 °C auf, und 66 °C werden dem Schmelzpunkt von Meloxicam zugeschrieben und zeigen dessen Kristallstruktur in Nanofasern.

Studien haben gezeigt, dass Schwellungen einer der kritischsten Faktoren bei der Arzneimittelabgabe sind. Dementsprechend wurde eine Quellungsmessung für Nanofasern durchgeführt. Wie die Ergebnisse zeigen, hatte Kern/Hülle-PEG/PU aufgrund hydrophiler PEG-Gruppen in seiner Struktur den höchsten Quellungsgrad, während vernetztes PU/PEGDA eine geringere Quellung aufwies. Daraus lässt sich schließen, dass die Vernetzung den Quellungsgrad dieser Nanofaser verringerte. Im Gegensatz dazu zeigten PU/PU-Nanofasern die geringste Quellung (siehe Abb. 8). Andererseits ist, wie in Abb. 8 dargestellt, die Geschwindigkeit und Menge der Wasserabsorption in Proben mit Ethylenglykolgruppen gestiegen. Das Vorhandensein von Ethylenglykolgruppen in der Struktur der PU/PEGDA- und PEG/PU-Fasern macht sie hydrophiler als die PU/PU-Faser. Das Vorhandensein der funktionellen Hydroxylgruppe in der PEG/PU-Faser macht sie außerdem hydrophiler als die PU/PEGDA-Faser. Darüber hinaus hat das Vorhandensein des Meloxicam-Wirkstoffmoleküls zwischen den Polymerketten aller drei Träger deren Wasserabsorption und Hydrophilie verringert, was mit (1) der hydrophoben Struktur von Meloxicam und (2) der Wechselwirkung zwischen den Hydroxylgruppen von Meloxicam zusammenhängen kann und die hydrophilen Strukturen der Träger. Durch die Bildung einer Wasserstoffbindung zwischen Meloxicam und den Trägern verringert sich die Neigung der Träger zur Wechselwirkung mit Wasser, was zu einer Verringerung der Geschwindigkeit und Menge der Wasserabsorption bei Trägern mit Arzneimitteln (Abb. 8b) im Vergleich zu Trägern ohne Arzneimittel führt ( Abb. 8a).

Quellungsmessung von (a) reinen Nanofasern und (b) Nanofasern mit Wirkstoff.

Durch Anwendung einer In-situ-Photopolymerisationsreaktion wurde das PEG während des Elektrospinnens vernetzt. Das lichthärtbare PEGDA wurde synthetisiert und als Modifikator verwendet. Die Ergebnisse der 1H-NMR-, 13C-NMR- und FT-IR-Analyse zeigten, dass PEGDA erfolgreich synthetisiert wurde. Verschiedene Meloxicam-Arzneistoffträger-Nanofasern wie monolithische, Mischungs- und Kern/Schale-Nanofasern wurden durch Elektrospinning-Technik unter Verwendung von PU- und PEG-Polymeren synthetisiert. Gemäß den Ergebnissen der FTIR-Analyse der Doppelbindungen (die Bandenintensität ist bei 1637 cm−1 stark zurückgegangen) wurde festgestellt, dass die elektrogesponnenen Fasern beim Elektrospinnen erfolgreich mit sichtbarer Lichtstrahlung vernetzt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass das Vorhandensein von funktionellen Ethylengruppen, insbesondere Kern/Hülle-PU/PEGDA-Nanofasern, in der Faserstruktur die Wirkstofffreisetzung reduziert und kontrolliert. Diese neue einstufige Methode nutzt also eine In-situ-Photopolymerisationsreaktion, mit der das Arzneimittelabgabesystem aus Nanofasern entwickelt werden kann, ohne dass sich die Nanofasern während der Vernetzung auflösen und zerstören.

Alle mit dieser Studie verbundenen Daten sind in der Arbeit enthalten.

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Die Autoren danken dem Forschungsrat der Universität Zanjan für die finanzielle Unterstützung dieser Forschungsarbeit.

Forschungslabor für Angewandte Chemie, Fachbereich Chemie, Fakultät für Naturwissenschaften, Universität Zanjan, Zanjan, Iran

Z. Ahmadipour, MS Seyed Dorraji, HR Ashjari, F. Dodangeh und MH Rasoulifard

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ZA: Untersuchung. MSSD: Betreuung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. HRA, FD: Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, Untersuchung. MHR: Aufsicht.

Korrespondenz mit MS Seyed Dorraji.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ahmadipour, Z., Seyed Dorraji, MS, Ashjari, HR et al. Anwendung der sichtbaren In-situ-Photopolymerisation zur Herstellung eines elektrogesponnenen Nanofaserträgers für die Meloxicam-Abgabe. Sci Rep 13, 9741 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36893-9

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Eingegangen: 25. Februar 2023

Angenommen: 12. Juni 2023

Veröffentlicht: 16. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36893-9

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