Hohe Wirksamkeit von Chlorfenapyr

Jan 18, 2024

Infectious Diseases of Poverty Band 12, Artikelnummer: 81 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die zunehmenden Berichte über Resistenzen gegen Pyrethroid-Insektizide, die mit einer verminderten Wirksamkeit reiner Pyrethroid-Interventionen einhergehen, verdeutlichen die Dringlichkeit der Einführung neuer, nicht nur Pyrethroide enthaltender Bekämpfungsinstrumente. Hier untersuchten wir die Leistung von Piperonylbutoxid (PBO)-Pyrethroid [Permanet 3.0 (P3.0)] und Netzen mit zwei Wirkstoffen (AI) [Interceptor G2 (IG2): enthält Pyrethroide und Chlorfenapyr und Royal Guard (RG): enthält Pyrethroide und Pyriproxyfen] im Vergleich zum reinen Pyrethroid-Netz Royal Sentry (RS) gegen pyrethroidresistente Malariavektoren in Kamerun.

Die Wirksamkeit dieser Werkzeuge wurde zunächst an Anopheles gambiae sl und Anopheles funestus sl aus Gounougou, Mibellon, Mangoum, Nkolondom und Elende mithilfe von Kegel-/Tunneltests bewertet. Darüber hinaus wurden experimentelle Hüttenversuche (EHT) durchgeführt, um die Leistung ungewaschener und 20-mal gewaschener Netze unter Halbfeldbedingungen zu bewerten. Darüber hinaus wurden Pyrethroid-resistente Marker bei toten und lebenden, mit Blut gefütterten und nicht gefütterten Mücken nach der Exposition gegenüber den Netzen genotypisiert, um den Einfluss dieser Marker auf die Netzleistung zu bewerten. Die XLSTAT-Software wurde verwendet, um die verschiedenen entomologischen Ergebnisse zu berechnen, und der Chi-Quadrat-Test wurde verwendet, um die Wirksamkeit verschiedener Netze zu vergleichen. Anschließend wurden das Odds Ratio und der exakte Fisher-Test verwendet, um die statistische Signifikanz eines Zusammenhangs zwischen Insektizidresistenzmarkern und der Wirksamkeit von Moskitonetzen zu ermitteln.

Interceptor G2 war das wirksamste Netz gegen wildes Pyrethroid-resistentes An. funestus gefolgt von Permanet 3.0. Bei EHT verursachte dieses Netz eine Mortalität von bis zu 87,8 % [95 %-Konfidenzintervall (KI): 83,5–92,1 %) bzw. 55,6 % (95 %-KI: 48,5–62,7 %) nach 20 Wäschen, während ungewaschenes reines Pyrethroid-Netz (Royal Sentry) verwendet wurde ) töteten nur 18,2 % (95 %-KI: 13,4–22,9 %) der wirtsuchenden An. funestus. Das ungewaschene Permanet 3.0 tötete bis zu 53,8 % (95 %-KI: 44,3–63,4 %) der feldresistenten Mücken und 47,2 % (95 %-KI: 37,7–56,7 %) bei 20-maligem Waschen, und die Royal Guard tötete 13,2 % (95). %-KI: 9,0–17,3 %) für das ungewaschene Netz und 8,5 % (95 %-KI: 5,7–11,4 %) für das 20-fach gewaschene Netz. Interceptor G2, Permanet 3.0 und Royal Guard boten einen besseren persönlichen Schutz (Blutfütterungshemmung 66,2 %, 77,8 % bzw. 92,8 %) im Vergleich zum reinen Pyrethroid-Netz Royal Sentry (8,4 %). Interessanterweise wurde eine negative Assoziation zwischen kdrw und dem auf Chlorfenapyr basierenden Netz Interceptor G2 (χ2 = 138; P < 0,0001) gefunden, wobei homozygote-resistente Mücken überwiegend in den toten Mücken gefunden wurden.

Die in dieser Studie mit Interceptor G2 gegen pyrethroidresistente Malariavektoren festgestellte hohe Sterblichkeit liefert den ersten Halbfeldbeweis für eine hohe Wirksamkeit gegen diese wichtigen Malariavektoren in Kamerun und ermutigt zur Implementierung dieses neuartigen Netzes zur Malariakontrolle im Land. Die Leistungsfähigkeit dieses Netzes sollte jedoch vor einer groß angelegten Implementierung an anderen Standorten und bei anderen wichtigen Malariaüberträgern nachgewiesen werden.

Die Belastung durch Malariaerkrankungen in Afrika ist trotz der erheblichen Fortschritte, die in den letzten zwei Jahrzehnten erzielt wurden, immer noch alarmierend [1]. Der Hauptgrund für die Verringerung der Malaria-Inzidenz wird auf die großflächige Einführung langlebiger, mit Insektiziden behandelter Netze (LLIN) und das Besprühen von Innenräumen (IRS) zurückgeführt, wie mehrere auf dem gesamten Kontinent durchgeführte Studien belegen [2,3, 4]. Bettnetze waren für mehr als 68 % des Rückgangs der Malariainzidenz verantwortlich. Pyrethroide bleiben aufgrund ihrer geringen Kosten, ihrer schnellen Wirkung, längeren Restaktivität und Sicherheit die Insektizide der Wahl für die Imprägnierung der Netze [5,6,7]. Leider gefährdet die zunehmende Pyrethroidresistenz bei den wichtigsten Malariaüberträgern den Erfolg von Kontrollprogrammen, die auf dieser Insektizidklasse basieren [8, 9]. Resistenzen gegen Pyrethroide wurden mittlerweile bei allen wichtigen Malariaüberträgern in 27 Ländern in Afrika südlich der Sahara, einschließlich Kamerun, gemeldet [10, 11].

Zielort- (Knockdown-Resistenz; L1014F/S-kdr) und metabolische Resistenz sind die Hauptmechanismen, die diese Resistenz bei Anopheles gambiae sl antreiben [12]. wohingegen die hauptsächlich durch Cytochrom P450 verursachte metabolische Resistenz der Hauptgrund für die Pyrethroidresistenz bei Anopheles funestus ist, ohne dass es Hinweise auf eine Knock-Down-Resistenz (kdr) gibt [13,14,15]. Die weitverbreitete Pyrethroidresistenz mit nachweislich verringerter Wirksamkeit bei Nur-Pyrethroid-Netzen [4, 13, 16, 17] hat zur Entwicklung von Netzen der neuen Generation geführt, um dieser Bedrohung entgegenzuwirken. Die erste Welle dieser neuen Netze umfasste mit Insektiziden behandelte Netze (ITNs), die Piperonylbutoxid (PBO) enthielten, einen Synergisten, der Cytochrom P450 hemmt. Zu den neuartigen Insektiziden, die von Herstellern eingeführt und von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für ITNs empfohlen werden, gehören Chlorfenapyr, ein wiederverwendetes Pyrrol aus der Landwirtschaft, das in Netzen der neuen Generation wie Interceptor G2 (IG2) verwendet wird, und Pyriproxyfen, ein Wachstumsregulator, der in der Royal Guard (RG) verwendet wird ) netto [18]. Es ist dringend erforderlich, die Wirksamkeit dieser neuen Tools an der Feldpopulation von Malaria-Überträgern zu testen und den Einfluss bekannter Resistenzmarker wie kdr auf ihre Leistung zu bewerten, bevor sie in großem Maßstab implementiert werden.

Mehrere experimentelle Hüttenversuche (EHTs) haben zuvor die Wirksamkeit dieser Netze der neuen Generation gezeigt [19,20,21,22]. Darüber hinaus haben aktuelle randomisierte Kontrollstudien (RCTs) in Tansania die größere Wirksamkeit von Interceptor G2 gegenüber PBO gezeigt [23] und nun auch in Benin [24]. Da die Intensität und die Mechanismen der Resistenz jedoch je nach Vektorart und geografischer Lage variieren, benötigt das Nationale Malaria-Kontrollprogramm (NMCP) Beweise, um die richtige Auswahl der Netze zu treffen, die in ihrem Kontext am besten geeignet sind. Dies war beim kamerunischen NMCP der Fall, das 2019 mit der Planung der nächsten Phase (2022–2023) der landesweiten Massenverteilung von LLINs beschäftigt war. Da das NMCP in früheren Kampagnen ausschließlich Pyrethroid-Netze verteilt hatte, benötigte es Beweise dafür, welche Netze für Kamerun am besten geeignet wären. Einige Biowirksamkeitstests und durchgeführte EHTs hatten einen drastischen Wirksamkeitsverlust herkömmlicher Netze im ganzen Land ergeben, obwohl PBO-Netze eine deutlich höhere Sterblichkeit bei pyrethroidresistenten An verursachten. funestus als reine Pyrethroid-Netze [25]. Es wurde jedoch auch gezeigt, dass die Wirksamkeit des PBO-basierten Netzes (Olyset plus) durch eine durch Glutathion-S-Transferase (GST) vermittelte Stoffwechselresistenz beeinflusst wurde, die durch die synergistische Wirkung von PBO nicht beeinträchtigt wird [25]. Ein solcher Wirksamkeitsverlust von reinen Pyrethroid-Netzen unterstreicht den dringenden Bedarf an alternativen Werkzeugen oder neuen Insektizidformulierungen, um bestehende zu ergänzen und die Wirksamkeit von LLINs zu bewahren. Aufgrund eines Mangels an Daten, die dem NMCP in Kamerun bei der Auswahl von LLINs helfen könnten, forderte eine Technical Vector Control Advisory Group (TVCAG), die 2018 in Kamerun im Rahmen des Partnership for Increasing the Impact of Vector Control (PIIVEC)-Programms gegründet wurde, dies eine Studie zur Ermittlung der Situation in Kamerun in Zusammenarbeit zwischen NMCP und dem Zentrum für Infektionsforschung (CRID). Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von Interceptor® G2, einem Netz mit einer Mischung aus Chlorfenapyr und Alpha-Cypermethrin, in einem Gebiet zu bewerten, in dem Pyrethroid-Netze eine begrenzte Wirksamkeit bei Malariaüberträgern haben.

Zu den in dieser Studie verwendeten Mücken gehört An. funestus aus Mibellon (Adamaoua) und Elende (Mitte), An. gambiae sl aus Mangoum (West) und Nkolondom (Mitte) und An. Coluzzi aus Gounougou (Nord), gesammelt zwischen Mai und Oktober 2021. Die Auswahl dieser Standorte basierte auf der Stratifizierung des NMCP für die landesweite Kampagne zur Verteilung von Moskitonetzen 2022–2023.

Mibellon ist ein ländliches Dorf im zentralen Norden Kameruns (Region Adamaoua). Das Klima ist sudanesisch-guineisch und zeichnet sich durch eine achtmonatige Regenzeit von März bis Oktober und eine viermonatige Trockenzeit von November bis Februar aus [21]. Das Dorf liegt in der Nähe von permanenten Gewässern, darunter ein See und Sümpfe, die geeignete Brutstätten für die Entwicklung von Mücken bieten. Ein. gambiae sl und An. funestus sl sind neben An die beiden wichtigsten Malariaüberträger im Dorf. Funestus kommt das ganze Jahr über am häufigsten vor und spielt eine größere Rolle bei der Übertragung von Malaria (792 infektiöse Bisse pro Person und Jahr) [26]. Ein. Funestus-Populationen aus Mibellon weisen eine hohe Resistenzintensität gegen alle Pyrethroide auf, was zu einem Wirksamkeitsverlust pyrethroidbasierter LLINs geführt hat [25].

Elende (3°41′57,27″N, 11°33′28,46″E) ist ein ländliches Dorf im Zentrum Kameruns in der Nähe von Yaoundé. Dieses Dorf zeichnet sich durch ein klassisches äquatoriales Klima Guineas mit vier ausgeprägten Jahreszeiten aus: einer kurzen Regenzeit von Mitte März bis Ende Juni; eine kurze Trockenzeit von Ende Juni bis Mitte August; eine lange Regenzeit von Mitte August bis Mitte November und eine lange Trockenzeit von Mitte November bis Mitte März. Dieser Ort ist stark endemisch für Malaria (350 infektiöse Bisse pro Person und Jahr) [26] mit An. funestus als vorherrschende Vektorart.

Mangoum (5°29′09,2″N, 10°35′20,8″E) liegt im westlichen Teil des Landes und zeichnet sich durch umfangreiche landwirtschaftliche Praktiken und vier Jahreszeiten aus: zwei Regenzeiten (März–Juni und September–November) und zwei Trockenzeiten (Dezember–Februar und Juli–August). Ein. Gambiae SS ist in Mangoum mit einer Plasmodium-Infektionsrate von 4,1 % vorherrschend. Diese Art ist resistent gegen die vier Hauptklassen von Insektiziden für die öffentliche Gesundheit, mit einer Sterblichkeitsrate von < 50 % bei der 10-fachen Pyrethroid-Diskriminierungsdosis [27].

Nkolondom (3°57′18″N, 11°29′36″E) liegt in der Region Centre und das Klima ist durch zwei Regen- und zwei Trockenzeiten gekennzeichnet. Die Regenfälle fallen hauptsächlich von März bis November, mit zwei Spitzen im Mai (219,7 mm) und Oktober (296,1 mm) und einem relativen Rückgang zwischen Juli und August (kurze Trockenzeit), wenn die Niederschlagsmenge 120 mm pro Monat nicht überschreitet. Die Haupttrockenzeit dauert drei Monate, von Dezember bis Februar; die Niederschlagsmenge beträgt zu diesem Zeitpunkt weniger als 50 mm pro Monat. Ein. Gambiae SS ist an diesem Standort wie in Mangoum vorherrschend und resistent gegen die vier Hauptklassen von Insektiziden für die öffentliche Gesundheit [28]

Gounougou (9,07°N, 13,55°E) ist ein Reisanbaugebiet in der Trockensavannenzone des Nordens. Das Gebiet hat eine Regenzeit von etwa 6 Monaten von Mai bis Oktober. Der vorherrschende Vektor in diesem Bereich ist An. coluzzii, gefolgt von An. funestus, aber auch An. arabiensis und andere lokale Vektoren wie An. Pharoensis. Ein. coluzzii aus dem Standort sind hochresistent gegen Permethrin, Deltamethrin und DDT mit einem Verlust der Wirksamkeit des Bettnetzes [29].

Zur Mückensammlung wurden zwei unterschiedliche Methoden eingesetzt. Die Tauchmethode wurde verwendet, um unreife Stadien von An zu sammeln. gambiae sl in den Brutstätten Mangoum, Nkolondom, Elende und Gounougou. Die gesammelten unreifen Stadien wurden im CRID-Insektenhaus aufgezogen und die heranwachsenden erwachsenen Tiere (2–5 Tage alt) wurden für die Tests verwendet. Ein. Funestus-Mücken wurden im Erwachsenenstadium (in geschlossenen Räumen ruhende Weibchen) in Mibellon und Elende mit elektrischen Absauggeräten beprobt. Sie wurden gezwungen, Eier zu legen, und die Larven wurden bis zum Erwachsenenstadium (F1) aufgezogen. Zwei bis fünf Tage alte weibliche Mücken (F1) der gesammelten erwachsenen Mücken (F0) wurden für Kegel-/Tunneltests verwendet.

Für die Bewertung wurden die unten aufgeführten Netze (Tabelle 1) verwendet, die direkt vom Hersteller bezogen wurden.

Kegeltests wurden für das ungewaschene Standardnetz und neue ITNs durchgeführt, mit Ausnahme des Interceptors G2, für den ein Tunneltest durchgeführt wurde. Kegeltests wurden mit fünf Netzstücken (30 cm × 30 cm) durchgeführt. Zwei Replikate von fünf anfälligen oder feldresistenten Mücken wurden 3 Minuten lang exponiert. Nach der Exposition wurden die Mücken mit einem Mundsauger aus den Zapfen entfernt, dann in Pappbecher überführt und mit 10 %iger Zuckerlösung gefüttert. Die Anzahl der getöteten Mücken wurde nach 60 Minuten aufgezeichnet. In jedem LLIN-Kegeltest war eine Negativkontrolle (unbehandeltes Netz) enthalten. Die Mortalität nach der Exposition wurde nach 24-stündiger Beobachtung unter Standard-Insektenbedingungen (Temperatur 25 °C ± 2 °C und 80 % ± 10 % relative Luftfeuchtigkeit) aufgezeichnet.

Für den Abfangjäger G2 wurden Tunneltests durchgeführt, da dieses Netz ein langsam wirkendes Insektizid (Chlorfenapyr) enthält. Um 18:00 Uhr wurden im langen Abschnitt des Glastunnels insgesamt 100 (eine Stunde lang) zuckerhungrige Mücken im Alter von 5–8 Tagen freigelassen. Als Köder diente ein Meerschweinchen, das auf der anderen Seite des Netzes positioniert wurde, sodass Mücken durch das mit Löchern versehene Netz gelangen mussten, um an den Köder und das Futter zu gelangen. Am nächsten Morgen, zwischen 06:00 und 09:00 Uhr, wurden die Mücken (getrennt aus jedem Abschnitt des Tunnels) mit einem Mundsauger entfernt, gezählt und als lebend oder tot, mit Blut gefüttert oder nicht gefüttert bewertet, wonach sie festgehalten wurden für 72 h mit Zugang zu 10 %iger Zuckerlösung bei 27 °C ± 2 °C und 80 % ± 10 % relativer Luftfeuchtigkeit. Die wichtigsten Ergebnismaße waren die 12-Stunden-Mortalität, gemessen am Morgen nach dem Experiment, die 72-Stunden-Postexpositionsmortalität und die Hemmung der Bluternährung [30].

Da der KDR in allen An. In den getesteten Populationen von gambiae sl haben wir den hochresistenten Pyrethroid-resistenten Stamm von Nkolondom mit dem anfälligen Laborstamm KISUMU gekreuzt, um zu Vergleichszwecken den Hybridstamm NKOL/KIS mit dem segregierten Genotyp zu erhalten. Genauer gesagt wurden in Nkolondom gesammelte Larven/Puppen bis zum Puppenstadium aufgezogen, das einzeln in 15-ml-Falcon-Röhrchen isoliert wurde, und nach dem Auftauchen wurden alle Männchen in Käfige gemischt, die das weibliche KISUMU enthielten. Nach Kreuzungen zwischen KISUMU-Weibchen und Nkolondom-Männchen wurden die erhaltenen Nachkommen vier Generationen lang für Kreuzungen in Käfigen gelassen und der Hybrid der 4. Generation (F4) wurde für Kegel- und Tunneltests verwendet. Nach den Tests wurden die lebenden und toten Mücken auf die L1014F-kdr-Mutation genotypisiert.

Experimentelle Hüttenversuche wurden in Elende (3°41′57,27″N, 11°33′28,46″E) durchgeführt, um die Leistung von PBO-Pyrethroid- und Dual-AI-Netzen im Vergleich zu reinen Pyrethroid-Netzen auf den lokalen frei fliegenden Malariavektoren zu bewerten im Halbfeldzustand.

Neun Hütten wurden aus Betonziegeln gebaut, mit einem gewellten Aluminiumdach und einem Betonsockel, der von einem wassergefüllten Kanal umgeben war, um das Eindringen von Ameisen gemäß den WHO-Richtlinien zu verhindern [30]. Diese Hütten wurden im Stil der Region Westafrika entworfen, wobei der Mückenzugang über vier Fensterschlitze aus Metallstücken erfolgte, die in einem Winkel befestigt waren, um einen Trichter mit einem 1 cm breiten Spalt zu bilden. Mücken fliegen nach oben, um durch die Lücke einzudringen, und dann nach unten, um in die Hütte zu gelangen. Dies verhindert oder schränkt ihren Austritt durch die Öffnung stark ein, sodass die meisten eindringenden Mücken berücksichtigt werden können. Aus der Rückwand jeder Hütte ragt eine einzelne Verandafalle aus Polyethylenfolie und Siebgewebe mit einer Länge von 2 m, einer Breite von 1,5 m und einer Höhe von 1,5 m heraus. Die Bewegung der Mücken zwischen Hütte und Veranda ist nachts ungehindert.

Die Waschlösung (2 g Seife/Liter) wurde durch Zugabe von 20 g Marseille-Seife zu 10 l entchlortem Wasser im Aluminium-Waschtank hergestellt. Das Netz wurde täglich 10 Minuten lang gewaschen. Sobald es in die Waschlösung eingetaucht war, durchlief es zwei manuelle Rotationsperioden von 20 U/min für 3 Minuten, dazwischen 4 Minuten Halten. Das Netz wurde nach den gleichen Schritten wie beim Waschen mit entchlortem Wasser gespült.

Erwachsene Freiwillige schliefen unter den Netzen und am nächsten Tag wurden die Mücken eingesammelt. Die Freiwilligen wurden unter den Einwohnern von Elende rekrutiert, nachdem sie die Einverständniserklärung gelesen und unterzeichnet hatten. Die Behandlungen und Schläfer wurden nach dem Zufallsprinzip neun Versuchshütten zugeteilt und 36 Nächte lang entsprechend dem Latin-Square-Design (Schläfer werden täglich und Behandlungen wöchentlich gewechselt) rotiert, um etwaige Unterschiede in der Hütte und der individuellen Attraktivität auszugleichen. Freiwillige begannen morgens ab 5:30 Uhr damit, Mücken in den Netzen und den verschiedenen Abteilen der Hütten zu sammeln. Die Mücken wurden in das örtliche Labor gebracht, um die Art zu identifizieren, die Sterblichkeit aufzuzeichnen und den Status der Bluternährung zu bestimmen. Lebende Mücken wurden in kleine, mit Plastiknetzen versehene Becher gegeben und 24 und 72 Stunden lang mit 10 %iger Zuckerlösung versorgt (Interceptor G2), um die verzögerte Mortalität zu beurteilen. Mücken wurden über einen Zeitraum von sechs Wochen zwischen Dezember 2021 und Januar 2022 gesammelt. Die folgenden Ergebnisse wurden gemessen: (i) Abschreckung (Verringerung des Hütteneintritts im Vergleich zu den Kontrollhütten, die mit unbehandelten Netzen ausgestattet waren); (ii) induzierte Exophilie (der Anteil der auf der Veranda gefundenen Mücken im Verhältnis zur Gesamtzahl der gesammelten Mücken); (iii) Hemmung der Bluternährung (die Verringerung der Bluternährung von Mücken im Vergleich zu den Kontrollhütten); (iv) sofortige und verzögerte Mortalität (der Anteil toter Mücken beim Sammeln und nach 24/72 Stunden); (v) Persönlicher Schutz: die Verringerung der Mückenstiche durch behandelte Netze im Vergleich zu unbehandelten Netzen.

Um den Einfluss der Insektizidresistenz gegen Pyrethroide auf die Wirksamkeit von PBO/Dual-AI-Netzen zu ermitteln, hat An. Funestus-Mücken jeder Behandlung, einschließlich der toten, lebenden, blutgenährten und nicht gefütterten Mücken aus EHT, wurden auf den L119F-GSTe2-Marker genotypisiert, von dem zuvor gezeigt wurde, dass er bei An eine Pyrethroidresistenz verleiht. funestus [31].

Die XLSTAT-Software (Addinsoft, Berkeley, CA, USA) wurde verwendet, um die verschiedenen oben beschriebenen entomologischen Ergebnisse zu berechnen, und der in diese Software integrierte Chi-Quadrat-Test half dabei, diese Ergebnisse zwischen verschiedenen Behandlungen im Vergleich zur Kontrolle zu vergleichen, wie dies zuvor durchgeführt wurde [32, 33]. Die Anzahl der in den Hütten gesammelten Mücken mit unterschiedlichen Behandlungen wurde durch negative binomiale Regression analysiert und die Auswirkung jeder Behandlung auf die wichtigsten entomologischen Ergebnisse (Exophilie, Bluternährung und Mortalität) wurde unter Verwendung binomialer generalisierter linearer gemischter Modelle (GLMMs) mit a bewertet Logit-Link-Funktion, ausgestattet mit dem Paket „lme4“ für R 3.6, wie gezeigt [25]. Für jedes Ergebnis wurde ein separates Modell angepasst und jedes Modell beinhaltete Zufallseffekte, um die folgenden Quellen zu berücksichtigen: die neun verwendeten Hütten; die neun Schläfer und die sechs Wochen des Prozesses. Die Wirksamkeit von Standard- und PBO/Dual-AI-Netzen wurde durch Vergleich der mittleren Sterblichkeitsrate verschiedener Netzkategorien mit dem Chi-Quadrat-Test bewertet. Anschließend wurden das Odds Ratio und der exakte Fisher-Test verwendet, um die statistische Signifikanz eines Zusammenhangs zwischen kdr und der Fähigkeit von Mücken, die Exposition gegenüber verschiedenen Bettnetzen zu überleben, zu ermitteln, wie dies zuvor für andere Marker durchgeführt wurde (13, 16, 17, 34).

Beim KISUMU-Stamm wurde bei allen Netzen im Kegeltest eine hohe Sterblichkeit (> 90 %) festgestellt, was deren gute Qualität bestätigte (Zusatzdatei 1: Abb. S1). Allerdings wurde eine geringe Wirksamkeit von Standardnetzen (Olyset und PermaNet 2.0, Interceptor und Duranet) gegen alle An beobachtet. gambiae sl (Abb. 1A) und An. funestus sl (Abb. 1B) Feldpopulationen mit einer Sterblichkeitsrate von weniger als 20 %. PBO-basierte Netze (OlysetPlus und PermaNet 3.0) verursachten im Vergleich zu anderen Netzen die höchste Mortalität in allen Populationen (Sterblichkeitsrate ≥ 80 %, außer in Nkolondom, wo eine verringerte Wirksamkeit von Olyset Plus beobachtet wurde) (Abb. 1A). Bei Netzen mit doppeltem Wirkstoff (AI) wurde eine sehr niedrige Sterblichkeit bei Royal Guard gegenüber allen resistenten Populationen festgestellt (Abb. 1A, B).

Leistung von PBO-basierten Netzen und Netzen der neuen Generation im Vergleich zu reinen Pyrethroid-Netzen gegen Anopheles gambiae sl und Anopheles funestus sl im Zapfentest. Sterblichkeitsrate 24 Stunden nach 3-minütigem Kegeltest für verschiedene Netze gegen wilde Anopheles gambiae sl (A) und wilde Anopheles funestus sl (B); Die rote Punktlinie stellt die minimale Wirksamkeit (50 % Sterblichkeit) und der grüne Punkt die optimale Wirksamkeit (80 % Sterblichkeit) der Netze dar. Fehlerbalken stellen den Standardfehler im Mittel dar (SEM)

Der auf Chlorfenapyr basierende Netto-Interceptor G2 verursachte nach dem Tunneltest an An eine sehr hohe Mortalität. funestus von Elende (Mortalitätsrate = 98,4 %) und Mibellon (Mortalitätsrate = 88,9 %), aber verringerte Wirksamkeit bei An. gambiae sl aus Nkolondom (Sterblichkeitsrate = 53,9 %) (Abb. 2).

Leistung des dualen KI-Netzabfangjägers G2 im Vergleich zum reinen Pyrethroid-Netzabfangjäger gegen Anopheles gambiae sl und Anopheles funestus sl im Tunneltest. Sterblichkeitsrate 72 Stunden nach Tunneltest mit 3 Replikaten von 100 Mücken (n = 300) für verschiedene Netze gegen. Fehlerbalken stellen das Konfidenzintervall für die prozentuale Sterblichkeit dar

Der L1014F-kdrw-Mutationsmarker wurde am NKOL/KIS-Stamm aus einem Kegel-/Tunneltest genotypisiert, um den Einfluss dieses Markers auf die Wirksamkeit verschiedener Netze zu bewerten. Homozygote resistente Mücken (RR) und heterozygote Mücken (RS) waren deutlich besser in der Lage, die Exposition gegenüber dem reinen Pyrethroid-Netz Royal Sentry zu überleben (χ2 = 138; P < 0,0001) im Vergleich zur Anfälligkeit für homozygote Mücken (SS) (Abb. 3A, B). Ebenso wurde kein Zusammenhang zwischen kdr und der Fähigkeit von Mücken gefunden, die Exposition gegenüber Permanet 3.0 seitlich (P = 0,2) und oben (P = 0,06) zu überleben. In diesem PBO-basierten Netz wurden jedoch hauptsächlich Individuen mit dem RR-Genotyp unter den lebenden Mücken gefunden, während die SS hauptsächlich unter den toten Mücken gefunden wurden. Für das neuartige Netz Royal Guard wurden RR-Mücken signifikant unter den Lebenden (P = 0,006) und SS-Mücken häufiger unter den Toten gefunden, was zeigt, dass dieses Netz der neuen Generation in Gebieten, in denen die Resistenz hauptsächlich durch kdr verursacht wird, schnell an Wirksamkeit verlieren könnte. Interessanterweise wurde eine negative Assoziation zwischen kdr und dem auf Chlorfenapyr basierenden Netz Interceptor G2 (χ2 = 138; P < 0,0001) gefunden, wobei RR-Individuen am häufigsten unter den toten Mücken gefunden wurden, während SS-Individuen überwiegend unter den lebenden Mücken vorkommen. Die Odd-Ratio-Analyse (OR) ergab, dass RS im Vergleich zu RR (OR = 40; 95 %-KI: 4,2–376; P < 0,0001) und SS (OR = 4,5; 95 %-KI: 1,7–11,5; P < 0,0001). Außerdem hatte SS eine bessere Überlebenschance als RR (OR = 8,9; 95 %-KI: 1,1–71,1; P = 0,01), was zeigt, dass Mücken mit dem kdr-resistenten Allel anfälliger für dieses Netz sind.

Einfluss des L1014F-kdrw-Resistenzmarkers auf die Wirksamkeit von Moskitonetzen nach Zapfentests mit hybridem Anopheles gambiae sl. Genotyp (A) und Allelverteilung (B) der L1014F-Mutation zwischen lebenden und toten An. gambiae sl nach Kontakt mit Interceptor G2, Royal Guard, Permanet 3.0 und dem Standardnetz Royal Sentry. IG2: Abfangjäger G2, RG: Royal Guard, P3.0: Permanet 3.0, RS: Royal Sentry. Für den Genotyp: RR: homozygot resistent, RS: heterozygot, SS: homozygot anfällig. In B, R: resistentes Allel, S: anfälliges Allel

Während des Untersuchungszeitraums und An wurden insgesamt 2189 Mücken aus den 9 Versuchshütten gesammelt. funestus sl war mit 94,1 % vorherrschend (Männer = 108 und Frauen = 1952). Unter anderen gesammelten Anopheles-Arten hatten wir 21 (0,9 %) An. nili, 43 (1,9 %) An. Gambiae sl und 1 An. ziemanni. Zu den gesammelten Culicinae gehörten 43 Mansonia spp. (0,6 %) und 21 (1,3 %) Culex spp. (Abb. 4).

Zusammensetzung der Mücken, die während der experimentellen Hüttenversuche in Elende von Dezember 2021 bis Januar 2022 gesammelt wurden

Analyse der Abschreckungswirkung dieser Netze auf An. funestus sl wurde kein signifikanter Unterschied in der durchschnittlichen Anzahl der in ungewaschenen behandelten Hütten gesammelten Mücken im Vergleich zu unbehandelten Netzen beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Abschreckungswirkung durch das Waschen nicht beeinträchtigt wird, mit Ausnahme von Royal Guard, wo 20-gewaschene Netze mehr Mücken hatten als ungewaschene (n = 253 für ungewaschen und 367 für 20 Wäschen) (Zusatzdatei 2: Tabelle S1). Der ungewaschene Netzabfangjäger G2 auf Chlorfenapyr-Basis hatte 221 Mücken, wohingegen 187 Mücken mit 20-mal gewaschenen Netzen gesammelt wurden. Die Abschreckungswirkung von Permanet 3.0 wurde durch das Waschen nicht beeinträchtigt (n = 104 für ungewaschen und 106 für 20 Wäschen), ebenso wie für das Standardnetz Royal Sentry (n = 253 für ungewaschen und 248 für 20 Wäschen). Insgesamt hatten Permanet 3.0-Hütten im Vergleich zu anderen Netzen eine geringere Eintrittsrate, was wahrscheinlich auf die hohe Abwehrwirkung zurückzuführen ist.

Im Vergleich zu unbehandelten Netzen wiesen alle behandelten ungewaschenen Netze höhere Exophilieraten auf: Interceptor G2 (χ2 = 3,6; P = 0,05), Royal Guard (RG) (χ2 = 19,9; P < 0,0001), Permanet 3,0 (P3,0) ( χ2 = 7,5; P = 0,006) und Royal Sentry (RS) (χ2 = 17,11; P < 0,0001) (Abb. 5A). Die Exophilierate blieb nach 20 Wäschen für das duale AI-Netz Royal Guard (χ2 = 11,5; P = 0,0007) und das PBO-Netz Permanet 3.0 (χ2 = 7,5; P = 0,006) im Vergleich zum unbehandelten Netz signifikant hoch, unterschied sich jedoch nicht für die Dual-KI. Interceptor G2 (χ2 = 0,05; P = 0,8) und das Standardnetz Royal Sentry (χ2 = 1,2; P = 0,3). Der Interceptor G2 verursachte die niedrigere Exophilierate, wahrscheinlich aufgrund der geringen Menge an Alphacypermethrin in diesem Netz und der nicht abweisenden Eigenschaft von Chlorfenapyr. Insgesamt wurde die Exophilie nicht durch die Hütte und die Schläfer sowie die Woche beeinflusst, mit Ausnahme von Woche 5 und Woche 6, wo die Exophilie höher war (P <0,05) (Zusatzdatei 3: Tabelle S2a).

Exophilie-Rate (A) und Blutsaughemmung mit persönlicher Schutzrate (B) während der experimentellen Hüttenversuche in Elende. Fehlerbalken stellen das 95 %-Konfidenzintervall dar und * stellt das Signifikanzniveau für jeden LLIN im Verhältnis zum Kontrollnetz und zur persönlichen Schutzrate (PPR) dar. IG2: Abfangjäger G2, RG: Royal Guard, P3.0: Permanet 3.0, RS: Royal Sentry, 0w: ungewaschene Netze, 20w: 20-mal gewaschene Netze

Hemmung der Bluternährung von An. Funestus sl-Mücken im Vergleich zur Kontrolle (unbehandeltes Netz) waren höher für das Doppelnetz Royal Guard (χ2 = 19,3; P < 0,0001) und Interceptor G2 (χ2 = 20,8; P < 0,0001) und das PBO-Netz Permanet 3,0 (χ2 = 28,7). ; P < 0,0001), was zu einer besseren persönlichen Schutzrate im Vergleich zu anderen Netzen führt (Abb. 3B). Das reine Pyrethroid-Netz Royal Sentry erzeugte im Vergleich zur Kontrolle eine ähnliche Hemmung der Bluternährung (χ2 = 1,1; P = 0,3). Die Hemmung der Blutfütterung war bei allen Netzen nach 20 Wäschen verringert, jedoch nicht signifikant im Vergleich zu ungewaschenen Netzen (Abb. 4B). Im Gegensatz zur Exophilie variierte die Bluternährung je nach Woche erheblich (Zusatzdatei 3: Tabelle S2b).

Ungewaschenes und 20-mal gewaschenes Interceptor® G2 führte bei An zu einer höheren Sterblichkeitsrate. funestus sl von Elende (87,8 % bei 0 Wäschen und 57,7 % bei 20 Wäschen) im Vergleich zu allen anderen Netzen (Abb. 6). Das PBO-Netz Permanet 3.0 war im Vergleich zu anderen das zweiteffizienteste Netz mit einer Sterblichkeitsrate von 58,8 % bzw. 47,2 % für ungewaschenes bzw. 20-maliges Waschen. Die Sterblichkeitsrate des reinen Pyrethroid-Netzes Royal Sentry und des Dual-Netzes Royal Guard unterschied sich nicht im Vergleich zu unbehandelten Netzen, was auf einen Verlust der Wirksamkeit dieser Netze bei der Tötung dieses lokalen An hindeutet. Funestus sl-Population. Es wurde festgestellt, dass die Sterblichkeit nicht durch Schläfer, Hütten und die Woche der Studie beeinflusst wurde (Zusatzdatei 3: Tabelle S2c).

Prozentuale Mortalität von Anopheles funestus sl, korrigiert um die Kontrollmortalität 24 Stunden und 72 Stunden nach der Exposition während der experimentellen Hüttenversuche in Elende. Die rote Punktlinie stellt die minimale Wirksamkeit dar und der grüne Punkt stellt die optimale Wirksamkeit der Netze dar. * stellt das Signifikanzniveau dar (*P < 0,05 und **P < 0,01 und ***P < 0,001). 0w: ungewaschene Netze, 20w: 20-fach gewaschene Netze

Durch die Genotypisierung des L119F-GSTe2-Markers konnten wir den Einfluss der GST-basierten Stoffwechselresistenz auf die Wirksamkeit von Dual-AI-Netzen (Interceptor G2 und Royal Guard), PBO-basierten Netzen (P3.0) im Vergleich zu reinen Pyrethroid-Netzen Royal beurteilen Posten.

Um verwirrende Auswirkungen des Exophiliestatus zu vermeiden, wurde die Verteilung der L119F-GSTe2-Genotypen nur unter den im Raum gesammelten Mücken bewertet. Wir stellten einen signifikanten Unterschied in der Verteilung der Genotypen zwischen Lebenden und Toten für Interceptor G2 fest (χ2 = 10,3; P = 0,006), wobei RR und SS hauptsächlich bei den Toten vorhanden waren (Abb. 7A). Die Auswertung des ungeraden Verhältnisses ergab, dass RS eine höhere Überlebensfähigkeit bei der Exposition gegenüber Interceptor G2 hatte als RR (OR = 1,9; 95 %-KI: 0,9–3,8; P = 0,04) und SS (OR = 7,0; 95 %-KI: 1,5–33,2). ; P = 0,004) (Abb. 7A). Es wurde jedoch kein Unterschied zwischen RR und SS festgestellt (OR = 3,6; 95 %-KI: 0,7–18,5; P = 0,09). Auf Allelebene wurde kein Unterschied zwischen Mücken mit dem 119F-resistenten Allel und denen mit dem L119-anfälligen Allel festgestellt (OR = 1; 95 %-KI: 0,5–1,7; P = 0,5). Ebenso wurde kein signifikanter Unterschied zwischen dieser Mutation und der Überlebensfähigkeit von Mücken bis Permanet 3,0 (χ2 = 2,5; P = 0,2) (Abb. 7B), Royal Guard (χ2 = 0,7; P = 0,6) (Abb. 7C) beobachtet ) und Royal Sentry (χ2 = 3,9; P = 0,1) (Abb. 7D), obwohl der Anteil an RR bei den lebenden Mücken etwas höher war.

Korrelation zwischen L119F-GSTe2-Resistenzmarker und der Wirksamkeit von Moskitonetzen im experimentellen Hüttenversuch. Genotypverteilung der L119F-Mutation zwischen lebenden und toten Mücken nach Exposition gegenüber Interceptor G2 (A), Royal Guard (B), Permanet 3.0 (C) und dem reinen Pyrethroid-Netz Royal Sentry (D). IG2: Abfangjäger G2, RG: Royal Guard, P3.0: Permanet 3.0 und RS: Royal Sentry. Für den Genotyp: RR: homozygot resistent, RS: heterozygot, SS: homozygot anfällig

Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein der L119F-Mutation und der Fähigkeit von Mücken gefunden, das Netz zu überqueren und das Blut von Schläfern in Gegenwart der neuartigen Netze Interceptor G2 (χ2 = 0,8; P = 0,6) aufzunehmen (Abb. 8A) und Königliche Garde (χ2 = 0,6; P = 0,7) (Abb. 8B). Ein ähnlicher Effekt wurde für das reine Pyrethroid-Netz Royal Sentry (χ2 = 1,6; P = 0,4) beobachtet (Abb. 7D). Im Gegensatz dazu wurde für das PBO-basierte Netto-P3.0 ein signifikanter Zusammenhang zwischen der L119F-Mutation und dem Bluternährungserfolg der Mücken gefunden (χ2 = 27,9; P < 0,0001). Bei homozygotenresistenten Mücken (RR) war die Wahrscheinlichkeit einer Bluternährung signifikant höher als bei homozygotenempfindlichen (SS) (OR = 36,1; P < 0,0001), wenn sie Permanet 3.0 ausgesetzt waren (Abb. 8C). Heterozygote Mücken (RS) zeigten in Gegenwart von Permanet 3.0 auch eine deutlich bessere Fähigkeit zur Bluternährung als homozygote anfällige (SS) (OR = 28,8 P < 0,0001). Homozygote resistente Mücken (RR) hatten im Vergleich zu heterozygoten Mücken (RS) eine ähnliche Fähigkeit zur Bluternährung (OR = 1,3; 95 %-KI: 0,7–2,4: P = 0,3) (Abb. 8C). Insgesamt wurde die Stärke dieser Assoziation außerdem durch die signifikante Fähigkeit zur Bluternährung bei Besitz eines einzelnen 119F-resistenten Allels (R) im Vergleich zum anfälligen Allel (S) gezeigt (OR = 100; P < 0,0001).

Korrelation zwischen L119F-GSTe2-Resistenzmarker und der Fähigkeit zur Bluternährung von Feldanopheles funestus sl aus Elende in Gegenwart verschiedener Moskitonetze im experimentellen Hüttenversuch. Genotypverteilung der L119F-Mutation zwischen blutgenährten und nicht gefütterten Mücken nach Exposition gegenüber Interceptor G2 (A), Royal Guard (B), Permanet 3.0 (C) und dem reinen Pyrethroid-Netz Royal Sentry (D). IG2: Abfangjäger G2, RG: Royal Guard, P3.0: Permanet 3.0 und RS: Royal Sentry. Für den Genotyp: RR: homozygot resistent, RS: heterozygot, SS: homozygot anfällig

Es wurde kein Zusammenhang in der Verteilung der L119F-Genotypen zwischen Mücken gefunden, die im Zimmer, unter dem Netz und denen auf der Veranda gefunden wurden, unabhängig von der Marke des Moskitonetzes (Abb. 7A–D). Für das neuartige Netz Interceptor G2 wurden Mücken mit RR-Genotyp hauptsächlich unter dem Netz und auf der Veranda im Vergleich zum Raum gefunden, jedoch ohne signifikanten Unterschied (χ2 = 7,6; P = 0,1). Die gleiche Beobachtung wurde bei der Royal Guard (χ2 = 9,3; P = 0,05) und der Royal Sentry (χ2 = 2,9; P = 0,6) beobachtet. Für das PBO-basierte Netz wurden keine Mücken unter dem Netz gefunden und RR wurde hauptsächlich im Raum gefunden, während SS hauptsächlich auf der Veranda gefunden wurden, jedoch immer noch ohne signifikanten Unterschied (χ2 = 2,5; P = 0,3). Diese Ergebnisse legen nahe, dass diese Mutation keinen Einfluss auf die Fähigkeit der Mücken hat, die Veranda zu verlassen oder im Raum zu bleiben (siehe Abb. 9).

Korrelation zwischen L119F-GSTe2-Resistenzmarker und der Reizfähigkeit von Feldanopheles funestus sl aus Elende in Gegenwart verschiedener Moskitonetze im experimentellen Hüttenversuch. Genotypverteilung der L119F-Mutation zwischen Mücken, die im Zimmer, unter Bettnetzen und auf der Veranda der Hütten mit Interceptor G2 (A), Royal Guard (B), Permanet 3.0 (C) und dem reinen Pyrethroid-Netz Royal Sentry gesammelt wurden ( D). IG2: Interceptor G2, RG: Royal Guard, P3.0: Permanet 3.0, RS: Royal Sentry. Für den Genotyp: RR: homozygot resistent, RS: heterozygot, SS: homozygot anfällig

Es besteht ein dringender Bedarf an neuartigen alternativen Insektiziden, die die Pyrethroide auf LLIN ergänzen und die Kontrolle pyrethroidresistenter Vektoren verbessern können, um den Fortschritt im Kampf gegen Malaria aufrechtzuerhalten. Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, Beweise für die Wirksamkeit von Netzen der neuen Generation gegen Malaria-Überträger in Kamerun zu liefern, um NMCP bei der Auswahl künftiger Massenverteilungskampagnen zu unterstützen.

In dieser Studie wurde eine höhere Wirksamkeit des Interceptor G2 (87,7 % bzw. 57,7 % Sterblichkeit bei ungewaschenem bzw. 20 Wäschen) im Vergleich zum PBO-basierten Netto-Permanet 3.0 (53,8 % bzw. 47,2 % Sterblichkeit bei ungewaschenem bzw. 20 Wäschen) beobachtet. das Dual-KI-Netz Royal Guard (22,13 % bzw. 17,9 % Sterblichkeit bei ungewaschenen bzw. 20 Wäschen) und das Pyrethroid-reine Netz Royal Sentry (21,7 % bzw. 18,8 % Sterblichkeit). Die niedrige Mortalitätsreaktion bei anderen Netzen ist typisch für andere in Kamerun untersuchte Nur-Pyrethroid-Netze und wird auf die Insektizidresistenz zurückgeführt. Ein. funestus sl hat durch metabolische Resistenz im ganzen Land ein hohes Maß an Resistenz gegen Pyrethroide entwickelt, was, wie bereits berichtet, zum Verlust der Wirksamkeit von Bettnetzen führt [25, 35, 36]. Aufgrund dieses hohen Resistenzniveaus wurde kein Unterschied zwischen ungewaschenem und 20-mal gewaschenem Royal Sentry beobachtet (21 % Sterblichkeit bei 0 Wäschen und 18 % bei 20 Wäschen). Ähnliche Beobachtungen wurden in Benin gemacht, wo eine Sterblichkeitsrate von nur 20 % für das Nur-Alphacypermethrin-Netz (Interceptor) erzielt wurde [20, 21], und in Tansania gegen ungewaschenes Interceptor und 20-mal gewaschene Behandlungen mit nur 8 % bzw. 24 % des Wirts -Suche An. gambiae sl tot bzw. nach Einwirkung dieses Netzes. Die hohe Wirksamkeit von Interceptor G2 sollte daher auf die Chlorfenapyr-Komponente in diesem Netz zurückgeführt werden, da in vielen afrikanischen Ländern eine vollständige Anfälligkeit für An gemeldet wird. funestus sl zu diesem Insektizid [37]. Dieses neue Netz mit einer Mischung aus Chlorfenapyr und Alphacypermethrin zeigte auch eine bessere Wirksamkeit im Vergleich zu Interceptor® mit nur Alphacypermethrin und einem reinen Chlorfenapyr-Netz gegen pyrethroidresistente An. Gambiae sl in experimentellen Feldhütten in der Elfenbeinküste [19].

Frühere Studien bestätigten, dass Chlorfenapyr wichtig für die Abtötung pyrethroidresistenter Mücken ist, waren sich jedoch nicht einig über den Beitrag von Alphacypermethrin und Chlorfenapyr zur Hemmung der Bluternährung [20]. Die Wirkung von Alpha-Cypermethrin auf die Hemmung der Bluternährung wurde in der Studie mit Miranet und Magnet berichtet, die die Bluternährung im Vergleich zu unbehandelten Netzen stark hemmten, obwohl sie im Vergleich zu unbehandelten Netzen nur eine begrenzte Mortalitätswirkung hatten [38]. In unserer Studie zeigten P3.0, Royal Guard und Interceptor G2 0wash eine bessere Hemmung der Bluternährung und eine bessere persönliche Schutzrate im Vergleich zu Royal Sentry, das nur Alphacypermethrin enthielt. Die in dieser Studie beobachtete Hemmung der Bluternährung von 66,2 % für ungewaschenen Interceptor G2 ist ähnlich wie an anderen Orten, was darauf hindeutet, dass Chlorfenapyr auch die Bluternährung bei Mücken hemmen könnte, wie von N'Guessan et al. berichtet. [20]. Die Autoren zeigten, dass Interceptor® G2, Interceptor® und Chlorfenapyr-Netz die Bluternährung um 60 %, 43 % bzw. 57 % hemmten. In Anbetracht der erhöhten Sterblichkeit bei ihrer Verwendung, der hohen persönlichen Schutzrate und ihrer Waschbeständigkeit könnte Interceptor® G2 ein wirksamer Ersatz für reine Pyrethroid-ITNs zur Reduzierung der Malariaübertragung in Kamerun sein, wie in randomisierten Kontrollstudien in Benin und Tansania beobachtet [22, 24] Allerdings muss die Wirksamkeit dieses Netzes in anderen Regionen des Landes untersucht werden.

Im Kegeltest führte Permanet 3.0 bei Verwendung der Spitze, die das PBO enthält, zu einer 100-prozentigen Mortalität in fast allen Populationen, was die hohe Wirksamkeit dieses Abschnitts des Permanet 3.0-Netzes bestätigt. Der Seitenteil dieses Netzes verursachte eine sehr niedrige Mortalität (< 20 % an allen Standorten), was den starken Einfluss von P450 auf die Pyrethroidresistenz dieser Anopheles-Art unterstreicht, wie an vielen anderen Standorten berichtet wurde (25, 35, 36). Die hohe Wirksamkeit von Permanet 3.0 top hängt daher mit dem Synergisten zusammen, da PBO Cytochrom-P450-Enzyme hemmt, die eine Schlüsselrolle bei der Insektizidresistenz spielen, und außerdem die kutikuläre Penetration von Insektiziden erhöht [39].

Bei EHT zeigte Permanet 3.0 ebenfalls eine gute Wirksamkeit (53,8 % bzw. 47,2 % Sterblichkeit bei ungewaschenem bzw. 20 Wäschen) im Vergleich zu Netzen, die nur Pyrethroid enthielten. Dieses Netz hatte im Vergleich zu anderen Netzen, einschließlich Interceptor G2, die höchste Abschreckungswirkung und Blutsaughemmung. Dieses Ergebnis ähnelte Beobachtungen in Tansania, wo Sterblichkeitsraten von 51 % bzw. 37 % für Permanet 3.0 ungewaschen bzw. 20 Wäschen erzielt wurden [40]. Dies bestätigt, dass PBO-basierte Netze gegenüber An weiterhin effizient sind. funestus sl-Population, obwohl die Sterblichkeit durch EHT unter dem WHO-Schwellenwert von 80 % lag. Ein weiteres praktisches Beispiel ist die bei An beobachtete erhöhte Pyrethroid-Anfälligkeit. gambiae sl aus Togo, als Pyrethroide mit PBO kombiniert wurden [41]. In einer Studie von Ketoh et al. [39] wurden bei Mücken, die mit Pyrethroid behandelten Netzen mit PBO ausgesetzt waren, auch höhere Sterblichkeitsraten und eine verminderte Bluternährung beobachtet als bei denen, die nur mit Pyrethroid behandelten Netzen ausgesetzt waren. Eine hohe Wirksamkeit von PBO-Netzen wurde in anderen Ländern auch mit PermaNet 3.0 (Deltamethrin + PBO) [42, 43, 44] und Olyset® Plus (Permethrin + PBO) [25, 45] berichtet. In all diesen Studien hatten Netze mit Synergisten höhere Sterblichkeitsraten bei Mücken im Vergleich zu ihren jeweiligen, nur mit Insektiziden behandelten Netzen PermaNet 2.0 (nur Deltamethrin) und Olyset (nur Permethrin). Die in dieser Studie beobachtete leicht verringerte Wirksamkeit von PBO net bestätigt den vorherigen Bericht in Nordkamerun (Mibellon), wo eine Sterblichkeitsrate von 30,1 % für ungewaschenes Permanet 3.0 ermittelt wurde [25]. Wirksamkeitsverlust von Pyrethroid-basierten ITNs einschließlich Olyset® Plus (niedrige Sterblichkeitsraten von Mücken) in An. funestus sl wurde in Mosambik gemeldet [46], wie in unserer Studie mit Permanet 3.0 beobachtet (53,8 % bzw. 47,2 % Mortalität bei ungewaschenem bzw. 20 Wäschen). Diese niedrigen Sterblichkeitsraten könnten auf die Intensität der Pyrethroidresistenz in den Untersuchungsgebieten zurückzuführen sein, wie in einer anderen Studie von Corbel et al. beobachtet wurde. [43]. Ein solcher Wirksamkeitsverlust gegenüber PBO-basierten ITNs kann auf andere Resistenzmechanismen zurückzuführen sein, die von PBO (einem Cytochrom-P450-Inhibitor) nicht angegangen werden, wie z. B. metabolische Resistenz aufgrund von GSTs oder Esterasen. Menze et al. [25] beobachtete, dass An. Funestus sl, der aufgrund der L119F-GSTe2-Mutation gegen Olyset oder Olyset® Plus resistent war, hatte im Vergleich zu Mücken mit L119-anfälligem Allel eine höhere Blutsaugrate. Diese Mutation war auch mit einer erhöhten Exophilie verbunden.

Obwohl diese niedrige Sterblichkeitsrate durch Netze auf Pyrethroid- und Synergistenbasis alarmierend ist, haben wir festgestellt, dass Permanet 3.0 immer noch ein hohes Maß an persönlichem Schutz (92,8 %) vor einem Mückenstich bietet. Oumbouke et al. [47] berichteten kürzlich auch, dass die Verwendung von VEERALIN®-Netzen, einem Alphacypermethrin-PBO-Synergistennetz, zu einer höheren Sterblichkeitsrate von Mücken (51 vs. 29 %) und einer stärkeren Hemmung der Bluternährung (62,6 vs. 35,4 %) im Vergleich dazu führte MagNet, ein reines Alphacypermethrin-Netz. Die Studie legt nahe, dass PBO nicht nur die Tötungswirkung des Insektizids verbessert, sondern auch die blutsaugende Hemmwirkung von Pyrethroiden verstärkt (durch Erhöhung der Oberflächenkonzentration des Insektizids), was die hohe blutsaugende Hemmung bestätigt, die in dieser Studie mit Permanet 3.0 festgestellt wurde ( 98 % für Permanet 3.0 ungewaschen und 83 % für 20 Wäschen).

In dieser Studie wurde ein negativer Zusammenhang zwischen der kdrw-Mutation und der Fähigkeit der Mücken gefunden, die Exposition gegenüber dem auf Chlorfenapyr basierenden Netz Interceptor G2 (χ2 = 138; P < 0,0001) zu überleben, wobei RR-Mücken am häufigsten bei Toten gefunden wurden. Ein solcher in dieser Studie beobachteter negativer Zusammenhang könnte, wie bereits berichtet, auf die Chlorfenapyr-Komponente im Interceptor G2 zurückgeführt werden [48]. Dieses Insektizid gilt als Proinsektizid, das durch Oxidase-Enzyme aktiviert wird, was auf die Möglichkeit einer negativen Kreuzresistenz hindeutet [49], da kürzlich gezeigt wurde, dass Mücken mit dem 1014F-resistenten Allel anfälliger für Chlorfenapyr [37] und Clothianidin [50] waren. Der hier beobachtete negative Zusammenhang zwischen dem kdr-resistenten Marker und der Wirksamkeit von Interceptor G2 weist darauf hin, dass dieses Tool zur Bekämpfung kdr-resistenter Mücken beitragen könnte, wie in Benin beobachtet [24]. Im Gegensatz dazu wurden bei allen anderen Netzen hauptsächlich kdr-resistente Mücken unter den lebenden Mücken im Vergleich zu toten Mücken gefunden, was den Wirksamkeitsverlust dieser Werkzeuge in Feldpopulationen von An bestätigt. Gambiae sl [12, 51,52,53,54,55].

Wir stellten fest, dass L119F-GSTe2-Heterozygoten-Mücken im Vergleich zu RR und SS eine größere Überlebensfähigkeit gegenüber Interceptor G2-Exposition aufweisen, was auf einen Heterozygoten-Vorteil hindeutet. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um diesen Trend zu bestätigen. Dies deutet jedoch darauf hin, dass eine GST-basierte metabolische Resistenz die Wirksamkeit von Interceptor G2 in gewissem Maße beeinflussen könnte. Der Grund, warum heterozygote RS besser überleben würden, bleibt unbekannt, obwohl er mit der Verbindung zwischen GST und anderen Resistenzmechanismen in Zusammenhang stehen könnte, da Mücken dazu neigen, mehrere Resistenzmechanismen zu tragen. Die gleichen Beobachtungen wurden im nördlichen Teil Kameruns gemeldet, wo kein signifikanter Zusammenhang zwischen L119F-GSTe2 und der Mortalität in den Versuchshütten für alle getesteten LLINs beobachtet wurde [25]. All dies zeigt, dass diese Mutation trotz ihrer Fähigkeit, DDT/Permethrin-Resistenz zu verleihen, nicht zur verringerten Wirksamkeit von Bettnetzen auf Alphacypermethrin- und Deltamethrinbasis beiträgt [31].

Darüber hinaus wurde kein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein der L119F-Mutation und der Fähigkeit von Mücken, das Netz zu überqueren und Schläfern Blut zu entnehmen, in Gegenwart der neuartigen Netze Interceptor G2 sowie des reinen Pyrethroid-Netzes Royal Sentry festgestellt. Im Gegensatz dazu wurde für das PBO-basierte Netz P3.0 ein signifikanter Zusammenhang zwischen der L119F-Mutation und dem Erfolg der Bluternährung der Mücke gefunden. Ein solcher Zusammenhang zwischen den PBO-Netzen und dem Erfolg der Bluternährung von Mücken wurde bereits in An berichtet. funestus sl aus Mibellon, Kamerun [25]. Dies war auch bei den Cytochrom-P450-Molekülen CYP6P9a und CYP6P9b der Fall, für die in einem Release-Recapture-EHT gezeigt wurde, dass die resistenten Allele CYP6P9a_R und CYP6P9b_R eine bessere Fähigkeit zur Bluternährung und zum Überleben der Exposition gegenüber Pyrethroid-only-LLIN bieten (Permanet 2.0). ) [13, 16, 17]. Dies deutet darauf hin, dass die L119F-GSTe2-Mutation zu einer erhöhten Malariaübertragung in den Gebieten beitragen könnte, in denen Permanet 3.0 eingeführt wird, da jeder zusätzliche Biss die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass Sporozoiten an die Bevölkerung weitergegeben werden. Dies ist besonders besorgniserregend, da L119F-RR-resistente Mücken nachweislich auch länger leben [56, 57] und über eine größere Vektorkapazität zur Übertragung von Plasmodium verfügen [58].

Eine Einschränkung der Studie besteht darin, dass wir den experimentellen Hüttenversuch nicht an anderen Standorten durchführen konnten, um die Wirksamkeit des neuen Netzabfangjägers G2 im ganzen Land zu ermitteln, dies wird jedoch in Zukunft erfolgen.

Die Ergebnisse dieser Studie unter Halbfeldbedingungen zeigen, dass das Dual-AI-Netz Interceptor® G2 und das PBO-Netz Permanet 3.0 im Vergleich zum reinen Pyrethroid-Netz Royal Sentry on An eine bessere Leistung erbrachten. funestus sl aus Elende. Unsere Arbeit legt nahe, dass langlebige Netze mit einer Mischung aus Chlorfenapyr und Pyrethroiden ein großes Potenzial für die Bekämpfung pyrethroidresistenter An haben. funestus sl in Kamerun gefolgt von PBO-Netzen und sollte dringend umgesetzt werden. Es müssen jedoch Tests gegen andere Malariavektoren mit möglicherweise unterschiedlichen Resistenzprofilen und -mechanismen durchgeführt werden, um das Ausmaß der Wirksamkeit von Interceptor G2 zu bestätigen. Darüber hinaus zeigt die durch Interceptor G2 verursachte höhere Sterblichkeit bei L1014F-kdr-tragenden Mücken, dass Interceptor G2 dabei helfen könnte, mittlerweile weit verbreitete Kdr-resistente Mücken zu bekämpfen.

Alle relevanten Datensätze, die die Schlussfolgerungen dieses Artikels unterstützen, sind im Artikel enthalten.

Wirksame Bestandteile

Konfidenzintervall

Experimentelle Hüttenversuche

Abfangjäger G2

Mit Insektiziden behandelte Netze

Schlagfestigkeit

Nationales Malariakontrollprogramm

Ungerades Verhältnis

Permanent 3.0

Piperonylbutoxid

Partnerschaft zur Steigerung der Wirkung der Vektorkontrolle

Randomisierte Kontrollstudien

königliche Wache

Königlicher Wachposten

Beratergruppe für technische Vektorkontrolle

Ungewaschene Netze

20 Mal gewaschene Netze

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Ich danke dem IVCC und der BASF, die diese Studie unterstützt und die Netze dafür bereitgestellt haben, sowie der Bevölkerung von Elende für ihre Zusammenarbeit.

Diese Arbeit wurde durch das operative Forschungsprojekt PIIVEC (PV/OP2-03/TW an MT im Rahmen des MRC-Zuschusses MR/PO27873/1) und das Renewal Wellcome Trust Senior Research Fellowship in Biomedical Sciences (217188/Z/19/Z) unterstützt. und der BMGF-Stipendium (INV-006003) an CSW.

Zentrum für Infektionsforschung (CRID), Postfach 13501, Yaoundé, Kamerun

Magellan Tchouakui, Riccado F. Thiomela, Elysee Nchoutpouen, Benjamin D. Menze, Cyrille Ndo und Charles S. Wondji

Abteilung für Tierbiologie und Physiologie, Fakultät für Naturwissenschaften, Universität Yaoundé 1, Postfach 812, Yaoundé, Kamerun

Riccado F. Thiomela & Flobert Njiokou

Fachbereich Biowissenschaften, Fakultät für Medizin und Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Douala, Postfach 24157, Douala, Kamerun

Cyril Ndo

Ministerium für öffentliche Gesundheit, Nationales Malariakontrollprogramm, Postfach 14386, Yaounde, Kamerun

Dorothy Achu, Raymond N. Tabue und Ateba Joel

Abteilung für Vektorbiologie, Liverpool School of Tropical Medicine, Pembroke Place, Liverpool, L35QA, Großbritannien

Charles S. Wondji

International Institute of Tropical Agriculture (IITA), Postfach 2008, Yaoundé, Kamerun

Charles S. Wondji

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Konzeptualisierung: MT und CSW. Datenkuration: MT und CSW. Formale Analyse: MT und RFT. Finanzierungseinwerbung: MT und CSW. Untersuchung: MT, RFT, EN, BDM, RNT. Methodik: MT, BM, CSW. Validierung: FN, DA, CN und CSW. Schreiben – Originalentwurf: MT. Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten: DA, RNT, FN, CN, CSW.

Korrespondenz mit Magellan Tchouakui oder Charles S. Wondji.

Die nationale Ethikkommission für Gesundheitsforschung Kameruns genehmigte das Protokoll der Studie (ID: 2021/07/1372/CE/CNERSH/SP). Vor Beginn der Versuche wurde von den Schläfern eine schriftliche, informierte und unterschriebene Einwilligung eingeholt. Alle Methoden wurden gemäß den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Unzutreffend.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Qualitätskontrolle von LLINs, die mit dem anfälligen Laborstamm KISUMU getestet wurden

Fülle von An. funestus, gewonnen nach experimentellen Hüttenversuchen in Elende, Kamerun von Dezember 2020 bis Januar 2021.

Lineare Mixed-Effect-Modellanalyse, die verschiedene Variationsquellen zeigt, die die Exophilie beeinflussen können. b Analyse eines linearen Mixed-Effect-Modells, das verschiedene Variationsquellen zeigt, die die Bluternährung beeinflussen können. c Lineare gemischte Modelleffektanalyse, die verschiedene Variationsquellen zeigt, die die Mortalität beeinflussen können.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Tchouakui, M., Thiomela, RF, Nchoutpouen, E. et al. Hohe Wirksamkeit des Chlorfenapyr-basierten Net Interceptor® G2 gegen Pyrethroid-resistente Malariavektoren aus Kamerun. Infect Dis Poverty 12, 81 (2023). https://doi.org/10.1186/s40249-023-01132-w

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Eingegangen: 05. April 2023

Angenommen: 21. August 2023

Veröffentlicht: 29. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s40249-023-01132-w

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